【PDB-101】2011年5月 结构生物学亮点：A2A腺苷受体【搬运·翻译】

    在蛋白质身上，微小的运动往往能够产生惊人的后果。近来解出的A2A腺苷受体的新结构为我们揭示了一大类重要蛋白的“小动作”，这一大类蛋白便是G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）。GPCR的工作是将信号从膜的一边传递到另一边：它们捕获信使分子，比如肾上腺素、多巴胺之类，产生构象变化，而后在胞内激活一系列信号转导级联反应。人们一直以来都不太清楚GPCR传递信息的方式在原子水平上的细节，因为之前做出来的结构里边的受体都是未被激活的。开头所说的新结构恰好补上了这个空缺，它捕捉到的是激活的受体与其配体的合影。

核苷传书

    腺苷受体是个多才多艺的家族，我们体内各种各样的细胞上都能找到它们的踪迹。我们共有4种腺苷受体，激活后各自产生不同的反应，调控着诸如痛觉、血流量、呼吸、睡眠之类的五花八门的生理过程。不同受体的激活常常可以产生完全相反的后果。比方说，有些腺苷受体与腺苷结合后能够增强炎症反应，但A2A受体的功能却是抑制炎症反应。这一点为利用它们作为药物靶标的尝试带来了巨大的挑战，因为它要求药物必须只阻断我们希望阻断的受体，而不影响其他受体。

炎症反应

    A2A腺苷受体在炎症反应的调控中起着重要的作用，因而它成为了抗炎药物开发的重要靶点。举个栗子，与这个受体结合并激活它的药物或许能在哮喘和COPD（chronic obstructive pulmonary disease, 慢性阻塞性肺病）的治疗中起到作用。这两种疾病都与肺部的炎症相关，其中炎症反应的后果阻碍了机体摄取氧气。上述这样的药物叫做激动剂（agonist），其效果与阻断靶蛋白功能的拮抗剂（antagonist）正好相反。这两类药物都是研究者的目标：激动剂送给A2A受体，拮抗剂则用来抑制其他促炎性受体的作用。

变形记

    PSI的Ray Stevens和他的同事们解析出的新结构捕获了A2A腺苷受体与一个激动剂结合时的样子（PDB条目3qak）。相比于之前解明的与拮抗剂结合时的结构（PDB条目3eml），新结构中的受体构象略有不同。A2A受体由七根肩靠肩排在一起的螺旋组成，当药物结合时，这些螺旋就会发生相对滑动。药物分子中的核糖似乎对这个滑动特别关键。上面所说的激动剂和拮抗剂都含有腺嘌呤，但只有激动剂具有典型核苷所拥有的核糖结构。这个核糖与配体结合位点附近的螺旋发生相互作用，使它们发生几埃的位移。这一位移牵一发而动全身，其影响在受体内部扩散开来，最后（或许）传到G蛋白那儿，启动接下来的信号转导级联反应。

A2A腺苷受体（PDB条目3qak和3eml）

    腺苷的结合使受体发生构象变化而被激活。查看原网页的JSmol文件时，你可以点击下方的按钮，将显示的结构切换为被激动剂活化的受体或被拮抗剂抑制的受体，以观察受体的运动。点击下面第三个按钮展示的也是与激动剂结合的受体（ATP注：原网页第3个按钮旁边的字标错了，标成了拮抗剂，不过这段话里没说错），但只显示激动剂分子中包含的腺苷那部分。三个结构当中，药物分子的腺嘌呤用绿色标出，核糖用梅红色标出。

    GPCR翻译系列持续更新中(｀・ω・´)下期主角是嘌呤核苷酸受体P2Y12，它与血栓形成有关，著名的抗血小板药物波立维（药名氯吡格雷）就是它的不可逆抑制剂~

    OK，现在进入扯淡环节。虽说腺苷按理来说是ATP我的亲戚（？），但因为兴趣方向的问题，我对腺苷受体的关注不多，有时想起来它主要还是因为腺苷注射能用来治疗某些心动过速。腺苷受体共有A1、A2A、A2B和A3四型，其中跟A1和A3合作的G蛋白主要是Gi和Go蛋白，A2A的搭档是Gs蛋白，A2B则是Gs和Gq。一顿查资料之后，我发现这四个小可爱中最符合我对腺苷受体一般印象的是A1和A2A受体。A1受体分布很广，激活后可以抑制腺苷酸环化酶、降低胞内cAMP含量，产生的生理影响五花八门，不过大都符合“抑制性”的主题。比方说，它可以活化心肌上若干种钾通道（其中最出名的是乙酰胆碱激活的钾通道），对心脏具有明显的抑制作用。咖啡因对心脏的兴奋作用可能也跟它对A1受体的阻断有关。注射腺苷可以降低窦房结自律性、阻断房室传导，甚至可引起短暂的心室停搏，足见其抑制能力之强。另外，与迟后去极化相关的触发活动（触发活动是三大致心律失常机制之一，另两个是折返和异常自律性）经常因cAMP通路的上调（比如β肾上腺素受体激活时）而加重，而A1受体的激活可以下调cAMP通路，所以腺苷（理论上）也能抑制某些跟迟后去极化相关的心律失常，譬如右室流出道起源的特发性室速。本篇正文的主角A2A受体也在心脏表达，具体来说是在冠状动脉上，通过提高cAMP浓度诱发血管舒张，调节心肌供血量。A1和A2A受体都在中枢神经系统表达，并且都能被日常摄入量的咖啡因阻断，但似乎咖啡因提神醒脑的效果主要是由A2A受体阻断引起的。神奇的是，中枢神经系统里的A2A受体经常被发现与其他GPCR组合形成异源寡聚体，能以这种方式跟它搭档的受体有A1受体、D2多巴胺受体、D3多巴胺受体、mGluR5谷氨酸受体、CB1内源性大麻素受体等等。这样的抱团行为很可能为中枢神经系统中的GPCR信号转导又增添了不少复杂性，不过我们对它们抱团的原因以及影响近乎一无所知。GPCR们的生活是真的很丰富啊。

    因技术与能力限制，请前往原网页以查看原文中所有超链接以及可互动的JSmol文件。

    强烈推荐去PDB-101官网查看原文，顺便探索一下这个干货满满的科普平台。

作者：David S. Goodsell

原文网址：https://pdb101.rcsb.org/learn/structural-biology-highlights/a2a-adenosine-receptor

结构生物学亮点文章目录：https://pdb101.rcsb.org/learn/structural-biology-highlights/index

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封面出处：Boknik, P., Eskandar, J., Hofmann, B., Zimmermann, N., Neumann, J., and Gergs, U. Role of Cardiac A2A Receptors Under Normal and Pathophysiological Conditions. Front Pharmacol 11, 627838 (2021). DOI: 10.3389/fphar.2020.627838