NK细胞--防癌、抵御病毒、抗衰老

癌症  几乎让人闻声色变。据数据计算，我国每6分钟就有1人被确诊为癌症。世卫组织指出全球将面临癌症大爆发，近1/5新发病例在我国。而我国居民一生中患癌的概率为百分之22%。 

癌症(Cancer)，又称恶性肿瘤，是因为机体细胞失去正常调控, 过度增殖而引起的疾病。过度增殖的细胞称癌细胞，癌细胞常可侵略周围组织(滋润，invasion), 乃至可经体内循环体系和/或淋巴体系转移到身体其他部位(癌症转移)。

 

其实，每个人身体都具有癌细胞，而癌细胞转化成恶性肿瘤(癌症)是会有一个很长的一段时刻。从发生期到生长期大约是10-20年时间，在癌细胞增殖前期，治愈率是非常高的。但如果是癌细胞已经到达了增殖期，只是1-5年的时刻，癌细胞就会在体内急速扩散，治愈率也会很低，死亡率也极高。

  

人体免疫系统捍卫健康

在我们每个人体内都有一个世界上最好的医生——人体免疫体系。它是人体抵挡病原菌侵略最重要的保卫体系，更是生命健康的重要根底。依据医学研究显示，人体百分之九十以上的疾病与免疫体系失调有关。

我们都知道，免疫力会依据个人的年龄和体质的改变而发生变化。人体的免疫力在20岁时达到最高峰;而在40岁的时分免疫力体系只剩下最高峰时的1/2;在70岁的时分免疫力只剩下高峰时的1/10。

所以这便是为什么随着年龄的逐步增加，人体的免疫力也会随之降低，容易得各种疾病的原因了，一起也增加了患癌的风险。

研究表明，正常人体每天都将产生上百个癌变细胞，但它们在形成癌症病灶前就已悉数被免疫细胞军团消除。

NK细胞是人体免疫细胞大家族中的一个重要成员，常年战斗在保卫人体健康的第一道防线上，它不需要被激活就能直接上阵杀敌，因反应机警、杀敌广谱常被称为免疫军团里的“特警”部队，人体健康的“第一道防线”。

与获得性免疫细胞T细胞相比，NK细胞在预见“敌人”入侵这件事上反应更加灵敏，同时“杀敌”更广谱，不仅限于杀伤肿瘤细胞，更在抵御病毒，抗衰老上有所建树。

NK细胞经改造后的CAR-NK杀瘤更精准，疗效显著，发展前景不亚于大红大紫的CAR-T疗法。

因NK细胞的“免疫记忆”功能，NK细胞在肿瘤疫苗等领域被寄予厚望。

 

 

“全能型”NK细胞，兼具免疫三大功能

作为先天性免疫细胞，NK细胞（natural killer cell）与其他150多种免疫细胞都不同，它不需要接受免疫系统的特殊指令，也不需要其他细胞的配合，自己单独就能识别并清除病原微生物，是一种兼具免疫监视、免疫应答、免疫记忆三大功能于一身的“全能型”免疫细胞。

 

人体的先天性免疫军团主要负责在体内巡逻寻找隐逸的“敌军”，实行“免疫监视”功能，它们就像是免疫细胞军团的“警察”，如中性粒细胞、巨噬细胞等，负责巡逻和勘察“敌情”。而NK细胞更像是先天性免疫军团里的“特警”，它反映更加灵敏机警，一旦发现敌军会第一时间迅速绞杀，甚至不需要任何抗原识别反应就能主动出击。

 

因此，它的绰号很多：“自然杀伤性细胞”，“人体第一道防线”，“抗衰老界的奇迹”，“抗癌战士”……除了它天然主动的杀敌能力，NK细胞也与记忆T细胞、B细胞一样具有“免疫记忆”功能，所谓“免疫记忆”，就是在免疫的过程中，一旦与某种异物携带的抗原发生反应后，如果再一次接触同样的抗原刺激，就可以快速启动二次免疫，发挥更强的免疫应答。

 

作为先天性免疫细胞中具有免疫记忆功能的NK细胞，实在是颠覆了传统认知，它甚至与同样具有记忆功能的T细胞、B细胞不同，它不仅仅是抗原介导的免疫记忆（记忆T/B细胞的记忆模式），它还能“记住”炎症细胞因子的特殊环境。这种特殊性，造成NK细胞可以在下次碰到相同抗原体时就发动快速攻击，还可以在感受到相似的炎症环境后，就产生强烈的杀伤功能。

 

这也奠定了NK细胞在防癌、抵御病毒、抗衰老上的临床治疗方向。

 

预防癌症：精准排查癌细胞

 

与其他免疫细胞不同，NK细胞在识别肿瘤机制上有它特有的方式，甚至可以对其他免疫细胞“遗漏”掉的癌细胞进行精准的“排查”与歼灭。

 

我们人体每天都会产生约6000个癌细胞，负责日夜“监视”这些癌细胞的就是以NK细胞为主的先天性免疫细胞，但总会有“漏网之鱼”，这是因为癌细胞在不断变异，扰乱视线，让一些免疫细胞（中性粒细胞、DC细胞、巨噬细胞等）无法正确识别并杀死癌细胞。

 

这个扰乱视线的标志物就是癌细胞独有的表达物质MHC-1类分子，只有在癌细胞表达这个分子时，一些免疫细胞才得以识别出。

 

但狡猾的癌细胞在生长的早期就会降低MHC-1类分子的表达，用来避开免疫系统监视，然而，这种调节会激活NK细胞，让NK细胞在早期就能发现和消灭癌细胞。

 

NK细胞的工作机制是，如果细胞表达的MHC-I类分子正常，KIR（抑制性杀伤细吧免疫球蛋白样受体）表达正常，NK细胞就不工作。相反，如果MHC-I 类分子下调，KIR表达降低，NK细胞就容易被激活，一些被激活的NK细胞受体，如NKG2D、NKp30、NKp46和NKp44，可以识别靶细胞上表达的应激诱导配体，从而为NK细胞杀伤靶细胞提供积极的信号，开启杀伤模式。

 

所以，当具有表达MHC-I类分子较少或缺失的细胞，NK细胞就被激活，这就是“抗癌第一道防线”的真面目。

 

抗击癌症：最有效的广谱抗癌细胞

 

NK细胞具有广谱的抗肿瘤作用，不显示肿瘤杀伤的特异性和MHC限制性，在机体其它免疫细胞(如T、B细胞)功能低下时，NK细胞的作用尤为重要!

 

NK细胞对几乎所有常见的癌细胞类型都有杀伤作用，包括肺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴癌、食道癌等。而NK细胞的杀敌方式也不拘泥于一种，它的抗癌机制非常多样。

 

除了被激活释放细胞受体来对抗外敌，NK细胞还可以通过释放穿孔素和颗粒酶或通过死亡受体直接杀死癌细胞；同时还可以通过分泌细胞因子和趋化因子，调节先天性和获得性免疫细胞间接杀死病变细胞；另外，NK细胞还能够与肿瘤细胞表面的抗体相结合，发挥细胞毒性作用杀死靶细胞。

 

这些都是NK细胞抗癌的作用机制，由于NK细胞抗癌的广谱性，近年来关于NK细胞用于治疗各种癌症的研究也越来越多。

 

在最新的研究中，NK细胞疗法已经被广泛应用于各种癌症治疗，包括：血液系统肿瘤、神经母细胞瘤、卵巢肿瘤、横纹肌肉瘤、乳腺癌、胃癌等。并在这些研究中取得不错治疗效果。

在开展的多项临床试验中，NK细胞疗法疗效显著。

 

2008年，美国拉什大学医学中心的研究人员将外源扩增的NK异体细胞注入到黑色素瘤患者体内，结果发现，注入注入NK细胞后，该患者左上颈部肿瘤的体积明显降低（从3.15 cm×2.54 cm减小至2.46 cm× 1.76 cm）。同时，该研究也为外源扩增的NK异体细胞是否可以大规模应用于治疗黑色素瘤提供了一定的理论依据。

 

2013年，另一项实验在对3625名癌症患者长达11年的随访中，确定了NK细胞的活性越好和更好的癌症治疗效果以及更低的癌症复发风险相关。不论是在胃癌、神经母细胞瘤还是结直肠癌患者群体中，都有相同观察结果。

 

△ 左图：CD-107a的水平则代表了抗肿瘤效果的强弱；右图：IFN-gamma，TNF-alpha和IL-6的表达水平代表了炎症因子风暴的强弱

 

CAR-NK的出现可以说是青出于蓝而胜于蓝，它不仅完美继承了CAR-T细胞杀伤肿瘤的战斗力，且更加温柔安全，几乎不存在致命副作用。目前已有多项关于CAR-NK的临床试验，这些临床试验多集中于血液肿瘤以及尝试解决CAR-T 未能解决实体瘤的研究。

 

抗衰老：清除“僵尸细胞”，延长寿命

我们都知道，人的衰老是由于构成人体基本单位的细胞衰老造成的，随着年龄增长，那些停止生长的细胞在体内不断积累，形成毫无用处的“僵尸细胞”，久而久之会引起衰老相关疾病，如老年退行性疾病、心血管疾病、恶性肿瘤、组织/器官纤维化、糖尿病、骨质疏松症、自身免疫性疾病等等。这些疾病都具有非常高的发病率及死亡率，是人类死亡的重要因素。

衰老是体内“僵尸细胞”堆积的结果，作为先天性免疫细胞的核心细胞，NK细胞正是清除衰老细胞的绝对主力军。

2016年2月4日《自然》杂志刊登了一篇美国梅奥诊所分子生物学家Baker的最新成果：以NK细胞为主的免疫细胞清除衰老细胞可使动物寿命延长20%-30%。

这些结果还证实，清除这些僵尸细胞会延迟肿瘤形成、保持组织和器官功能，甚至是延长健康寿命的一个有吸引力的方法，且无明显副作用。

NK细胞“杀敌”迅速，可在5分钟内将衰老细胞、癌细胞、细菌侵染细胞、病毒侵染细胞歼灭，同时可以活化吞噬细胞，增加它对衰老细胞的清理能力，高效密集地保卫我们的身体不受侵害，从而达到延缓衰老、保持年轻态的目的。

另外，还有研究显示，与健康人相比，癌症患者体内的NK细胞活性通常有明显的降低，因此，有效增加NK细胞数量，提高细胞活性被认为是可以直接提升癌症患者免疫力的重要因素。

论文指出，随着年龄增加，特异性免疫中发挥细胞免疫功能的T细胞不管是在数量上，还是功能上均发生不同程度的降低；而NK细胞尤其在维持老年人健康上，保持抗感染和抗肿瘤功能中发挥着不可替代的作用。

随着科学界对NK细胞更深入的研究，NK细胞的应用范围越来越广泛。在日本，NK细胞回输作为肿瘤治疗和抗衰保健的有效手段已经常态化；在美国，有关NK细胞的研究如火如荼；在国内，NK细胞也已走上临床研究之路。尽管NK细胞被赋予了更多期望，在抗肿瘤领域展现出非凡前景，但仍然也存在一些问题和挑战，相信随着科学不断发展，NK细胞未来必将在防癌抗癌等领域得到更广泛的应用。