PFAPA（周期性发热伴口疮性口腔炎，咽炎，淋巴结炎）综合征是一种周期性发热综合征，年龄在2岁和5岁之间的典型表现，它的特点是发热性发作持续3至6天，咽炎，口腔溃疡，淋巴结肿大。病因和病理生理学不确定。诊断是基于临床的。治疗方法包括糖皮质激素、西咪替丁，少数时候施行扁桃体切除术。

PFAPA 综合征在儿童时期是一种相对常见的疾病，但也可能持续到成年期。该疾病通常具有良性和自限性病程。单剂量糖皮质激素治疗可有效控制发热发作。对于频繁发作的患者，秋水仙碱可能是一个有趣的选择。扁桃体切除术应保留用于药物治疗难治的特定患者和影响生活质量的长期疾病的儿童。

虽然遗传原因尚未确定，这种综合征往往与遗传性发热综合征症状进行分组。它通常开始于幼儿（年龄在2岁和5岁之间），而且往往是较常见的男性。

发热周期3至6天，大约每28天重复。该综合征会导致倦怠，畏寒，和偶尔腹痛和头痛，以及发热，咽炎，口腔溃疡，和淋巴结肿大。患者发作间期的健康和成长是正常的。

• 临床评估

PFAPA综合征的诊断根据临床研究结果，其中包括以下内容：

• ≥3次发热发作，长达5天，规律的间隔期

• 咽炎加腺病或口炎

• 在发作和正常生长间期健康良好

急性期反应物（例如，C-反应蛋白，ESR）在发热发作期升高，但在发作间期不升高。

嗜中性白细胞减少或其他症状（例如，腹泻、皮疹、咳嗽）不存在，他们存在表明是不同的疾病。特别是，循环性中性粒细胞减少症 需要排除。

 

二.治疗

• 有时糖皮质激素、西咪替丁，和/或施行扁桃体切除术。

PFAPA综合征的治疗方法有多种选择，包括糖皮质激素、西咪替丁，少数时候施行扁桃体切除术。其他药物如阿那白滞素已尝试在难治性病例中取得一些成功。患者能摆脱这种综合征并且无后遗症。PFAPA 综合征具有良好的自然病程。没有证据表明药物治疗可以改变结果，但它可以有效治疗发作（表2）。诱导发作的快速缓解对于提高患者及其家人的生活质量很重要。

非甾体抗炎药和解热药在解决 PFAPA 综合征症状方面表现不佳。糖皮质激素在中止发作方面非常有效，但关于任何预防药物在 PFAPA 中的有效性的数据有限。

1.糖皮质激素

口服PFAPA的糖皮质激素快速缓解症状。

在发作开始时给予单剂量的泼尼松 (1–2 mg/kg) 或倍他米松 (0.1–0.2 mg/kg) 可以在几小时内显着中止发烧发作。然而，口疮性口炎可能需要更长时间才能消退。如果一剂不能有效诱导发作消退，则可在第二天给予第二剂。

2.秋水仙碱

秋水仙碱减轻炎症的确切作用机制尚不清楚。秋水仙碱与微管蛋白结合，形成微管蛋白-秋水仙碱复合物。这种复合物可以改变细胞骨架的结构和功能，从而影响中性粒细胞和淋巴细胞的迁移和粘附[ 22 ]。使用秋水仙碱作为 PFAPA 预防性治疗的基本原理主要基于 FMF 和 PFAPA 之间的临床和实验室相似性以及该药物治疗 FMF 的长期经验。由于这些原因，当秋水仙碱对 PFAPA 患者有效时，必须考虑 FMF 的替代诊断。九名患者中有两名是多重MEFV突变的复合杂合子，但表现出 PFAPA 的典型特征。秋水仙碱治疗显着增加了其中 8 名患者的发作间隔。

秋水仙碱通常耐受性良好。秋水仙碱最常见的不良反应是胃肠道反应（约 10%）。这种作用可能部分由这种药物引起或加重乳糖不耐症来解释，尽管可能有多种机制。

这些发现表明秋水仙碱可能是预防 PFAPA 患者频繁复发性发热发作的有效二线治疗，特别是如果泼尼松减少发作之间的间隔。

3.西咪替丁

西咪替丁是一种常见的 H2 拮抗剂，具有免疫调节特性，可抑制趋化性和 T 细胞活化。Feder 于 1992 年建议将西咪替丁作为 PFAPA 的有效预防性治疗方法

4.扁桃体腺切除术

扁桃体切除术在 PFAPA 综合征中的作用仍存在争议。1989 年的一项初步研究报告了扁桃体切除术对 4 名 PFAPA 患者的疗效。之后，其他研究报告了成功率的很大差异。在一项随机对照试验中，Renko 等人。在 26 名诊断为 PFAPA 的患者中比较了扁桃体切除术与不干预的有效性（14 名接受了扁桃体切除术，12 名未经手术观察到）。PFAPA 综合征在随机接受扁桃体切除术的所有 14 名患者中立即消失；相反，在未接受扁桃体切除术的 6/12 患者中，该综合征在 6 个月内自发消退。然而，在该队列中，50% 的扁桃体切除术组和 77% 的对照组将反复发热作为唯一的主要症状，因此实际上不符合 PFAPA 的诊断标准。

加拉维洛等人。对 39 名 PFAPA 患者进行了一项前瞻性随机对照试验；19 人接受了腺样体扁桃体切除术，20 人接受了药物治疗。手术后 6 个月，12/19 例 (63 %) 观察到发作消退，在 18 个月的随访中，他们观察到该组的发作在 1 年内完全消退。与 Renko 等人的研究结果相反，对照组中只有 1 名患者表现出自发消退。

Licameli 等人的一项前瞻性研究。评估腺扁桃体切除术对 102 名 PFAPA 患者术后随访超过 6 个月（平均 43 个月）的长期疗效：99 名在手术后立即完全缓解，1 名在 6 个月后完全缓解。在剩下的 2 名患者中，1 名继续发烧，而 1 名经过进一步调查并随后被诊断出患有 MKD 。

尽管存在其他报告，但最近的 Cochrane 综述 指出，只有两项针对小群患者进行的随机对照试验证明了扁桃体切除术治疗患有 PFAPA 的儿童的有效性。此外，这些研究显示手术后的结果存在一些差异，可能是由于研究人群的异质性、不同诊断标准的选择、不同类型的干预（即扁桃体切除术与腺样体扁桃体切除术）以及手术后不同的随访时间表. 与单独的扁桃体切除术相比，腺样体切除术与扁桃体切除术相结合可以改善结果，这一点尚未得到证实。

考虑到 PFAPA 的有利发展和可能的手术后并发症，应建议对选定的患者进行腺样体扁桃体切除术，例如当发作间隔很短且皮质类固醇治疗不合适时。

三.PFAPA综合征的要点

• PFAPA 综合征会导致反复发烧、口腔溃疡、喉咙痛和淋巴结肿大。它的发生是因为免疫系统反应异常。

• 要诊断 PFAPA，您孩子的医疗保健提供者需要排除可能导致反复发烧的其他情况。

• 类固醇药物通常会结束或缩短发作时间。但它们也可能导致更频繁的发作。

• 切除扁桃体的手术可能会结束一些儿童的综合征。

• PFAPA 不会引起严重症状或长期并发症。

• PFAPA 综合征通常会在生命的第二个十年自行消失。

• 中度 白细胞增多 和ESR 和 CRP升高  通常在发作期间出现，但在发作之间恢复正常。  可见中性粒细胞增多症、单核细胞增多症和轻度淋巴细胞减少症。 

• 喉咙培养不会分离任何致病细菌。

• 降钙素原 浓度与其他急性期反应物（如 CRP）的增加不成比例，这可能有助于区分 PFAPA 攻击和急性细菌感染。 

• 在发作期间没有呼吸道感染的迹象并排除周期性中性粒细胞减少症、其他已知的周期性发热综合征、免疫缺陷或自身免疫性疾病很重要。

•  使用 1 至 2 毫克/千克口服剂量的泼尼松单剂或间隔 12 至 48 小时给予两剂，治疗后数小时内症状（发烧和咽炎）消失。如果患者在每次发作总共接受 2 mg/kg 泼尼松龙/泼尼松治疗后再次发烧，则应重新考虑诊断。

• 在发热发作之间，患有 PFAPA 的儿童是健康的， 生长发育正常。

它的特点是发热持续 3-6 天，每 3-8 周复发一次，至少伴有以下三种主要症状中的一种：口疮性口炎、宫颈腺炎和咽炎。疾病发作通常在 5 岁之前，通常在青春期消退。患者在发作之间无症状并显示正常生长。潜在的致病因素包括感染、异常宿主免疫反应或两者的结合。PFAPA 综合征是一种免疫介导的疾病，其特征是细胞因子功能障碍；此外，强大的家族聚集性表明该综合征的潜在遗传起源。在炎性相关基因，主要是在变体的存在NLRP3和MEFV，表明这些基因在PFAPA发病[中可能发挥的作用。然而，这些变异似乎都与疾病病因无关，表明存在寡基因或多基因背景。

目前，PFAPA 的诊断基于临床标准（表 1），但这些标准尚未在一组患者中得到验证。此外，Gattorno 等人。发现相当多的单基因周期性发热患者也符合 PFAPA 综合征的诊断标准 ，突出了当前分类标准的特异性较差。因此，在确定 PFAPA 的诊断之前，应对患者进行临床或遗传学筛查，以确定是否存在其他已知的周期性综合征。

总结

PFAPA 综合征被认为是一种自限性疾病，通常会在青春期前自行消退。患者的生长发育是正常的。

沃斯特等人。对 59 名患者进行了为期 12 至 21 年的随访。50 名患者症状自发消退，无复发；只有 9 人保持典型的主要 PFAPA 症状，但发烧频率较低。他们还观察到，在成年后症状持续的患者中，周期性发热家族史的频率明显更高。

在挪威队列中，对 37 名儿童进行了随访，直至解决，中位随访时间为 18.7 个月（范围 7.2-75.7）。解决时的中位年龄为 52.1 个月。有趣的是，8 名儿童在超过 6 个月的无发热发作期后复发。导致复发的无发作期的中位持续时间为 20 个月 。

其他随访时间较短的研究报告称，只有 20-32% 的患者自发消退。

伯昆等人。描述了 124 名 PFAPA 患者的队列，其中 65 名显示单一MEFV突变。与没有突变的患者相比，MEFV携带者的PFAPA 发作时间较短，并且其发作频率和口腔口疮的频率也较低。这可能表明，其他单基因周期性发热的致病基因突变可能会改变病程。

如在不同的研究中所示，PFAPA可具有其在成年期发作以及。迄今为止，还没有诊断出患有 PFAPA 综合征的成年患者的长期结果数据，因此尚不清楚患有 PFAPA 综合征的成人是否可以自发地获得临床缓解。根据对近期文献的回顾，扁桃体切除术似乎不是这些患者的有效选择 。有报道称成年 PFAPA 患者在儿童时期因反复发热性扁桃体-咽炎而有扁桃体切除术史，随后几年无病。这些发现可能表明扁桃体切除术可有效诱导暂时缓解，但效果可能是短暂的

缩写：FMF，家族性地中海热；HFP，遗传性周期性发热；MKD，甲羟戊酸激酶缺乏症；PFAPA、周期性发热、口疮性口炎、宫颈腺炎。