水果咖喱du液抗ai药，谁是你的抗衰心选？史上最全senolytics总结！
不管在什么时代，人类似乎永远都有一种追求长生不死的冲动，古有秦始皇派三千童男童女出海求长生之药，今有无数科学家为人类抗衰老事业抛头颅洒热血，自古而今，“长生”精神绵延不绝。
但不同的是，在现代，随着如senolytics等神奇物质的被发现，“长生”，似乎不再只是传说。
自2015年诞生以来，senolytics便一直是抗衰领域的研究热点，其数量在这8年间呈现出爆发性的增长。但这也意味着选择过多，相信大家这两年都已经被研究中层出不穷的新款senolytics搞的是“乱花渐欲迷人眼”，宛如刘姥姥进大庄园。
近日，来自澳大利亚的Aaron Schindeler教授团队在Aging Cell杂志发表了最新综述，将目前已经发现的senolytics分为了十大类，其中包含不少我们熟悉的物质，堪称史上最全面最细致 [1]。
细胞衰老是指细胞的永久分裂停止，最早由海夫利克于1961年提出，除复制衰老外，细胞衰老也可以由一系列刺激引起，包括氧化应激 [2]、辐射 [3, 4]、化疗 [5, 6]、线粒体功能障碍 [7]、癌基因过度表达 [8]以及现有衰老细胞分泌的衰老相关分泌表型（SASP）的刺激等 [9]。
此外，SASP还会进一步引起炎症，从而导致局部乃至全身性的组织损伤以及功能障碍 [10]。
图片来源：https://zhuanlan.zhihu.com/p/444657721
幸运的是，世界上还存在senolytics这样一种神奇的物质，其对于生物体内的衰老细胞具有神奇的选择性清除作用。
Senolytics这个英文单词是Senescence (衰老) 和 Lytic (裂解，摧毁) 两个单词组合而成的。人如其名，它们就像一位位智慧的身体清洁工，能够将衰老细胞杀死然后清理出身体，并且不会伤及其他健康的细胞，有些甚至可以把衰老细胞留下的垃圾——SASP，一并打扫干净。
自2015 年科学家们确定了第一种senolytics达沙替尼和槲皮素 [11]以来，已经有数十乃至上百种senolytics被发现，并且它们的许多治疗益处也得到了研究的证实，其中就包括延长寿命 [12]、增加骨量和强度 [13]，以及改善肝功能等 [14]。
在本篇综述中，作者对目前已发现的senolytics进行了全面梳理，并根据其作用机制将它们分为了十大类：激酶抑制剂、Bcl-2 家族蛋白抑制剂、天然多酚、热休克蛋白抑制剂、BET 家族蛋白抑制剂、P53 稳定剂、再利用抗癌药物、强心类固醇、PPAR-α 激动剂和抗生素。
里面有些名字大家可能比较熟悉，有些则比较陌生，下面就让派派来为大家一一介绍吧！
1）天佑之子，大自然的馈赠——天然多酚
要说senolytics家族最有意思的一支，那还得是天然多酚小队。
不夸张地说，天然多酚简直就是大自然赠与人类的抗衰宝藏，它们广泛存在于水果、蔬菜和其他植物中，可以改善许多慢性疾病。
此外，科学家们还发现，天然多酚具备一系列生物活性特性，如抗氧化、抗炎等 [15]。咱们也都知道，氧化应激和慢性炎症都是促衰的危险因素，于是科学家们自然将天然多酚与抗衰老联想到了一起。
图注：茶多酚可能是大家最熟悉的一种天然多酚了，可惜目前还没有研究证实其具备senolytics的功效
大自然母亲也没有辜负人类的期待，相关实验结果表明，许多天然多酚都可以促进机体内抗凋亡因子的降解，进而使得滞留在体内的衰老细胞加速清除 [16]，并且有些还可以阻断衰老细胞SASP的表达，帮助减轻细胞和组织的氧化损伤，降低炎症水平 [17]。
Senolytics家族的其中一位老前辈，槲皮素，便就是天然多酚的一种。此外，也有研究证实了非瑟酮（漆黄素，槲皮素的化学类似物。来源于草莓）的抗衰老活性 [12, 18]。
图注：槲皮素，图片来源：https://chinese.alibaba.com/product-detail/Natural-Super-Water-Soluble-95-Quercetin-60527516798.html
也正是基于天然多酚的“天选”特性，科学家们目前已经开发出了一套相对较成熟的天然多酚类senolytics发现方法：即先筛选植物提取物，然后再分析活性提取物的主要成分，最终确定发挥抗衰功效的物质。
像咱们中科院孙宇研究员团队发现的源自于葡萄籽提取物的（原花青素C1） 以及印度人民广泛添加在美味咖喱中的姜黄素，便都是沿着这样的路线被发现的。
图片来源：https://www.lifespan.io/news/a-new-plant-derived-senomorphic-slows-aging-in-mice/
小编在下面也列出了目前已发现的几类天然多酚senolytics以及他们的主要来源，供大家参考：
虽然目前来看，大部分天然多酚作为senolytics相对来说功效较弱（但也有强者，比如PCC1），但它们依旧凭借相对较低的毒性以及获取难度获得了科学家们的广泛关注 [17]。
不过，低毒可不是无毒，派派不建议大家为了抗衰目的大量服用天然多酚，俗话说得好，“过犹不及”嘛。
2）激酶封锁者——激酶抑制剂
激酶作为生物酶的一类，能够调节许多与衰老相关的细胞过程，如细胞周期停滞、促炎信号、营养信号和 DNA 损伤反应等 [19-21]。
看上去很好，然而，当这一切发生在衰老细胞身上时，一切就都变了。
相关研究便已经证实，部分SASP，如白介素和生长因子等的异常分泌活性可能与酪氨酸激酶的激活有关 [22]。
而激酶抑制剂则更像是一把剪刀，通过干扰细胞内的信号传导途径，抑制特定激酶酶活性，进而干扰异常细胞的无控制增殖和生存，诱导特定细胞的凋亡，把这些在人体内横冲直撞疯狂分泌的促衰因素及时阻拦住。
Senolytics家族的老大——达沙替尼，便是一种酪氨酸激酶抑制剂 [23-25]。
图注：目前已发现的激酶抑制剂
3）异常蛋白镇压者——Bcl-2家族蛋白抑制剂、热休克蛋白抑制剂、BET家族蛋白抑制剂
还有几类senolytics则主要是通过抑制生物体内的部分特殊蛋白活性来起到抗衰作用的，包括Bcl-2家族蛋白抑制剂，热休克蛋白抑制剂和BET家族蛋白抑制剂。
其中，Bcl-2家族蛋白抑制剂是最早被发现的，其在senolytics大家族中的辈分仅次于槲皮素和达沙替尼，重要成员ABT-263的抗衰功效在2016年便得到了验证 [29]。
图注：还可以利用ABT-263的原理来将癌细胞转化为衰老细胞并杀死，图片来源：[30]
派派同样为大家总结好了相应的清单：
4）开辟“药生”第二战场者和“黑社会”改造人员——被重新利用的抗癌药物、抗生素以及心脏类固醇
Senolytics家族还有三个非常有趣的分支，被重新利用的抗癌药物、抗生素，以及心脏类固醇。
其中，前两者可以称得上是开拓了“药生”的第二战场。
由于衰老细胞和癌细胞具备的许多共同特征，包括改变新陈代谢、抵抗细胞凋亡和增加自噬 [34]，目前已经有多种抗癌药物被证明具有抗衰老活性，例如GL-V9 [35]、Panobinostat [36]以及线粒体靶向他莫昔芬 (MitoTam) [37]。
被咱们的科学家，senolytics“星探”们发现的抗生素素人则是我们比较熟悉的老朋友，分别是阿奇霉素和罗红霉素，两者均对人体细胞具有一定抗衰老活性 [38]。
图注：没错，就是咱们知道的那个罗红霉素，图片来源：https://www.wyzhifu.com/zfchangshi/14572.html
不过，考虑到存在加速抗菌素耐药性的风险，研究者暂时还不推荐应用这些抗生素进行 senolytic 治疗，但后续可根据它们的抗衰特性进行具备类似活性的senolytics药物开发。
心脏类固醇这一分支的成员们则有点像是senolytics中的“黑社会”改造人员，里面的许多家伙都是由一些大自然中的毒液提取液而来，包括蟾蜍灵、华蟾蜍精、铃兰毒素、洋地黄毒苷等强心苷 [39, 40]。
不过，目前发现的几种心脏类固醇的抗衰活性都较小 [41]。
联想到前面提到的天然多酚家族，派派不仅感叹，虽然大自然母亲为我们保存着“长寿宝藏”，但又控制住了他们的强度，颇有一种“一饮一啄”，“天然之道在乎平衡”的滋味。
5）家族小透明——P53稳定剂和PPARα激动剂
Senolytics家族的两位小透明：P53 稳定剂和PPARα 激动剂，由于出生较晚的关系，目前还没有成员被发现具备很强的抗衰老活性，碍于篇幅关系，派派这里就不多做介绍啦。
Timepie点评
看完了上面这么多五花八门的senolytics的介绍，大家是不是感觉有些眼花缭乱，一时不知道该“临幸”哪位，选为自己的“抗衰Mr. Right”呢？
图片来源：https://www.microsoft.com/en-us/p/mr-right/8d6kgx0ghf6x?activetab=pivot%3aoverviewtab
派派这时候就要给大家泼上一盆冷水了，尽管已经有这么多明星senolytics被发现，但想要将它们进行医学转化方面仍然是困难重重。首先，它们必须证明自己能够有效靶向杀死有害的衰老细胞而又不伤害其他健康细胞，其次，还需要确定它们对于人类的最佳安全剂量。
即便是前文提到的两位开辟“药生”第二战场的抗癌药物以及抗生素这种已经被广泛在临床使用的物质，科学家依旧需要进行试验来优化剂量方案并评估衰老和相关慢性疾病背景下的疗效。
而截至目前，已经投入临床试验的senolytics也仅限于达沙替尼+槲皮素和非瑟酮，很少有选手进展到III期或更高阶段 [45]。
对此，我们也只能期待科学家们孜孜不倦的努力，或许就在不远的未来，秦始皇不惜千舟渡海也要求得的“长生药”，就能摆上每一个普通大众的桌面。
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