卷死自己（29）——浅析DNA损伤修复方式之间的竞争和协同关系

写在前面

    怎么说呢，这个系列就是把自己的homework拿出来晒一晒，也就是图一乐丢人现眼一下，因为本人能力和知识范围有限，难免会有错误，请谅解一下，也就是仅供参考。引文都有标注，如果有侵权的可以联系我。欢迎各位大佬多交流，提问题、指错误。要是能关注一波那就更好了.

浅析DNA损伤修复方式之间的竞争和协同关系

摘要：DNA是遗传信息的载体，保持其完整性对于维持生物体的正常功能至关重要。DNA损伤的严重性取决于多个因素，包括损伤的类型、数量和位置，以及细胞的修复能力。如果DNA受到损伤并未及时修复，可能会引发突变、细胞功能障碍、细胞死亡和遗传性疾病等一系列问题。为了应对DNA损伤，生物体在长时间的进化过程中发展出了复杂的DNA损伤修复途径。这些途径之间通过复杂的相互作用，竞争或协同调控DNA损伤的修复。了解DNA损伤修复途径之间的相互作用对于深入理解和研究DNA损伤响应至关重要。此外，对于开发能够应对DNA损伤引起的细胞损伤的药物也具有重要意义。

关键词：DNA损伤；DNA损伤修复；DNA双链损伤；DNA单链损伤；

1引言

DNA是生物遗传信息的来源，对于维持生命的延续至关重要。然而，细胞中的DNA经常受到多种内源性和外源性因素的影响，如化学物质、辐射和氧化应激等，导致DNA发生复制错配、碱基错配、单链或双链断裂等遗传信息的损伤和丢失。为了确保生物的存续，代偿细胞内可能发生的不同程度和类型的DNA损伤，生命演化发展出了一套专门的机制，称为DNA损伤响应（DNA Damage Response，DDR），来维护基因组的完整性。DDR通过协调针对不同损伤类型的多种机制和多层次的信号级联，确保遗传信息能够长期保存。目前，在生物体内至少发现了五种主要的DNA修复途径，包括碱基切除修复（BER）、核苷酸切除修复（NER）、DNA错配修复（MMR）、同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）。这些修复途径在细胞周期的不同阶段都非常活跃，使细胞能够修复DNA损伤。[1-3]

 

DNA损伤响应（DDR）被视为内源性的警报系统，不断监测基因组的完整性，确保遗传信息忠实传递给子细胞。DNA损伤修复途径在生物进化过程中高度保守，从细菌到人类，尽管它们在不同物种和同一生物体的不同组织中有所差异。我们对DNA修复和重组途径的理解主要来自大肠杆菌、酵母和人类细胞系的体内研究，结合体外生化分析。尽管修复和重组途径在很大程度上是保守的，但随着多细胞和基因组复杂性的进化，这些途径内的复杂性也增加。目前，对DNA损伤修复的研究主要关注揭示修复、重组和检查点信号通路的分子机制。然而，DDR的各个途径并不是孤立起作用的，它们之间存在着紧密的相互联系，形成了一个DNA损伤修复网络。这些途径通过协同作用、竞争等相互关系，更好地帮助细胞应对极端外界环境和生存压力。本文综述了DNA损伤修复途径的基本机制，以及各个机制之间的相互作用关系和对细胞生存的影响。[1-4]

2 DNA单链损伤修复

DNA单链断裂（SSBs）是细胞中常见的DNA损伤类型，由氧化应激或碱基切除修复机制引起。每天在每个细胞中可能发生数万次SSBs，相当于每1-10秒就会出现一个SSB。如果不能快速清除这种频率，SSBs就会积累并对基因转录和DNA复制等关键过程造成破坏。SSBs不仅由细胞内和环境基因毒素产生，还作为正常的DNA代谢过程中的中间产物出现，例如通过拓扑异构酶去除DNA中的扭转应力或通过DNA碱基切除修复（BER）对基因表达进行表观遗传调控。如果不能及时检测和修复，SSBs可能导致RNA聚合酶停滞、DNA复制叉崩溃以及SSB传感器蛋白多聚（ADP-ribose）聚合酶1（PARP1）的过度激活。一旦单链断裂发生，核苷酸碱基和脱氧核糖骨架都会从DNA结构中丢失。DNA单链损伤修复的主要途径包括碱基切除修复（BER）和核苷酸切除修复（NER）两种。[5-7]

2.1 碱基切除修复（BER）

碱基切除修复（BER）过程涉及多种酶，可切割和替换单一损伤核苷酸碱基。不良碱基修饰主要由内源氧化和水解引发，通过BER酶进行修复。DNA糖基化酶可切割核苷酸碱基与核糖之间的化学键，释放完整的DNA核糖磷酸链，但会形成无嘌呤或无嘧啶（AP）位点。8-氧鸟嘌呤DNA糖基化酶I（Ogg1）可去除由活性氧生成的7,8-二氢-8-氧鸟嘌呤（8-oxoG），它是一种碱基突变。人类OGG1基因的多态性与多种癌症（如肺癌和前列腺癌）的患病风险相关。尿嘧啶DNA糖基化酶（另一种BER酶）可去除胞嘧啶脱氨作用产生的尿嘧啶产物，防止C→T点突变的发生。N-甲基嘌呤DNA糖基化酶（MPG）可去除修饰的嘌呤碱基。[7-9]

由BER酶介导生成的DNA AP位点和来自脱嘧啶和脱嘌呤作用的AP位点可被AP-内切酶1（APE1）修复。APE1可切割AP位点上的磷酸二酯链的5'位置，形成一个3'-羟基基团和一个5'-碱性脱氧核糖磷酸基团。DNA聚合酶β（Polβ）可根据W-C配对原则插入正确的核苷酸，并通过其AP水解活性去除脱氧核糖磷酸基团。存在于XRCC1的框架蛋白可与DNA连接酶III（LIG3）形成异源二聚体，这是必要的。XRCC1含有一个Polβ的非活性结合位点，使Polβ与LIG3一起定位到修复位点。与XRCC1和Polβ相互作用的Poly（ADP-核糖）聚合酶（PARP-1）是BER途径的必要组成部分。修复的最后步骤由LIG3完成，将替代核苷酸的脱氧核糖基团与脱氧核糖磷酸骨架连接。这种途径称为“短补丁BER”。

另一种替代途径称为“长补丁BER”，可置换至少2个核苷酸链。已有报道表明该途径可置换10-12个核苷酸链。长补丁BER需要增殖细胞核抗原（PCNA）作为重组酶的支架蛋白。其他类型的DNA聚合酶（可能包括Polδ和Polε）用于形成寡核苷酸瓣状结构。瓣状核酸内切酶1（FEN1）移除已有的核苷酸序列。寡核苷酸随后由DNA连接酶I（LIG1）连接至DNA，填补缺口并完成修复。关于短补丁和长补丁BER途径选择的确切细胞机制仍在研究中。[10-11]

2.2 核苷酸切除修复

NER是一种人类独特的DNA修复途径，主要用于修复紫外线辐射（阳光照射）引起的光斑，其中包括环丁烷嘧啶二聚体（CPD）。此外，NER还能有效修复广泛的结构无关的DNA损伤，包括各种化学加合物和链内交联。NER的多功能性源于其不直接识别损伤本身，而是通过NER因子检测到对面未配对的单链DNA存在来识别损伤。基于损伤识别事件的不同，NER机制可分为两个亚通路：全局基因组NER（GG-NER）和转录偶联NER（TC-NER）。

GG-NER负责修复整个基因组中的损伤，而TC-NER负责活性基因转录链中的损伤。在GG-NER过程中，XPC或UV-DDB蛋白负责启动损伤的识别。结构分析显示，某些损伤（如CPD）不会明显扭曲DNA螺旋，因此首先被DDB2（也称为XPE）识别，并将损伤挤入其结合袋中形成一个扭结，然后被XPC识别。如果损伤位于转录基因中，它会阻断RNA聚合酶II，此时需要CSB和CSA启动TC-NER过程。不论损伤的识别机制如何，下游事件都是保守的。损伤检验由XPA蛋白完成，由TFIIH与XPB和XPD解旋酶结合完成螺旋解旋。损伤切除由结构特异性内切酶XPF和XPG催化，它们分别在损伤的5'和3'端切开受损链，促进释放包含22-32个核苷酸的损伤。最后，DNA缺口的合成和连接由PCNA、Polδ、Polε和DNA连接酶1或XRCC1-DNA连接酶3复合物完成。[12-13]

 

2.3 DNA单链损伤途径的竞争与协同作用

一般认为，哺乳动物的NER途径主要用于修复引起DNA螺旋扭曲的大体积DNA损伤，而小的非大体积损伤则通过BER修复。然而，最近的研究表明，细胞内的8-oxoG氧化损伤可发生进一步氧化，如立体异构体螺亚胺二乙酰胆碱(Sp)和胍基酰胆碱(Gh)病变，虽仍属于小型DNA损伤范畴，可以被DNA糖基化酶有效地识别和切除。但体外分析表明，这些蛋白病变不仅是良好的BER底物，还可以通过NER复合物（通过无细胞提取物制备）切除。最近，Shafirovich等人通过基于细胞的实验证明，在完整的人类细胞中，BER和NER途径相互竞争，能够催化Gh和Sp病变的修复。在完整细胞中，这两种过程的相对作用取决于主要的NER和BER因子在局部的可用性，它们会竞争性地识别和结合相同的损伤。[14-18]

此外，丰富的8-oxoG和胸腺嘧啶乙二醇病变是BER的典型底物，在体外可以被NER去除。在缺乏或具有突变的NER蛋白（XP-A，XP-B，XP-C，XP-D，XP-F和XP-G）的人类细胞系中，通过无细胞提取物，作为NER的一部分，对于8-oxoG和胸腺嘧啶乙二醇（TG）等主要氧化碱基损伤的切除能力显著降低。研究人员进一步证明，重建完整的NER系统（包括纯化的XPA、RPA、TFIIH（含有XPB和XPD）、XPC-HHR23B、XPG和ERCC1-XPF蛋白）是必要的，能够去除8-oxoG或TG。为了研究完整活细胞中8-oxoG的修复，Menoni等人开发了一种激光辅助手术，局部产生氧化DNA损伤。根据这项体内研究，观察到CSB和XPC在8-oxoG病变的强烈和快速招募。有趣的是，CSB在直接转录依赖修复中表现出与不同RNA聚合酶（RNAPI和RNAPII）相关的氧化损伤，但不涉及其他NER蛋白。[19-21]

AP损伤主要通过ape1介导的BER途径修复。然而，对于形成化学异质性AP病变的DNA，一些病变对APE1具有抗性，因此对于BER来说很难修复。Kitsera等人利用可容纳稳定ape1抗性AP病变的报告基因构建证明，NER能够有效去除ber抗性AP病变，并显著增强ape1敏感性AP病变的修复。[22]

综上所述，NER和BER在DNA单链损伤修复中存在功能上的冗余竞争和协同合作。它们可以在一个途径失去功能的情况下通过另一个途径进行功能性补偿。对于相同的氧化损伤，它们会竞争性地识别和结合，但具体的机制还需要进一步研究。我们推测，DNA单链损伤修复机制的相互作用可能与生物对复杂的氧化损伤和突变的适应有关。

3 DNA双链损伤

在真核细胞中，双链断裂(DSBs)是最严重的DNA损伤类型之一。如果不能及时修复，将对基因组完整性造成破坏性影响，导致细胞衰老或死亡等结果。非同源末端连接(NHEJ)和同源重组(HR)是主要的DSB修复机制。NHEJ可以导致基因重排，并且直接连接两个双链DNA末端。该过程快速，可以在整个细胞周期中发生，是最常见的DSB修复机制（约占80%）。而HR被认为是无错误的修复机制，因为它利用同源DNA作为模板进行修复。如果单链DNA损伤导致复制叉崩溃，也可能产生DSB。然而，这样的DSB只有一个端点，需要通过HR而不是NHEJ进行修复。事实上，大多数自发产生的DSB都是单端的，HR可能已经进化来修复这种单端的DSB。这种类型的DSB的修复需要第二个断裂端点，由靠近复制叉生成的。如果使用非同源染色单体作为模板，这种HR过程可能导致基因重排。因此，NHEJ和HR都可能导致基因重排，其正确选择取决于多种因素，包括细胞周期阶段和病变的基因组位置。修复单端DSB存在特定的要求，这在一定程度上塑造了HR，使得NHEJ成为修复某些但不是所有双端DSB的更好选择。DSB还可以由多种外源性药物引起，这些药物在DNA双螺旋的相对位置上诱导两条单链断裂，例如电离辐射(IR)、拓扑异构酶II抑制剂和几种模拟辐射药物。[23-27]

3.1同源重组修复

HR的分子机制最早在细菌(E.coli)和酵母(S. cerevisiae)中得到阐明，该机制在哺乳动物中也是保守的。当细胞处于S/G2阶段后期时，HR途径激活，模板被复制。这一机制基于与受损DNA区域通过着丝粒相连着一条相同或近乎相同的序列，该序列将作为修复模板。HR机制修复的双链断裂通常出现在复制机器试图通过一个单链断裂或非配对的位点，此时复制叉结构会出现折叠。HR需要一个与损伤区域的DNA序列高度同源的完整双链DNA作为模板，而损伤分子的姐妹染色单体是首选的模板。HR的主要过程可以分为三个步骤：(1) DNA损伤位点的加工处理；(2)链侵入和修复性合成；(3)Holliday连接的形成与解离。首先，细胞中的核酸外切酶，如MRE11/RAD50/NBS1(MRN)三元复合物中的MRE11，对DNA断裂末端进行5'-3'方向的切割加工，暴露出3'单链DNA末端。随后，该末端与多个复制蛋白A(replication protein A，RPA)分子结合，起到稳定和保护DNA单链、防止形成二级结构的作用。HR修复的关键步骤是RAD51依赖性的链侵入过程。RAD51是大肠杆菌RecA在真核细胞中的同源物，具有DNA依赖的ATPase活性，是HR修复通路的核心分子，催化同源序列的寻找、链配对和链交换过程。RAD51通过竞争性置换RPA分子与3'单链DNA末端结合，并覆盖在暴露的DNA单链上，形成"核蛋白丝"(nucleoprotein filament)。RAD51引导核蛋白丝识别同源DNA模板，并催化DNA链的配对、延伸，从而形成Holliday连接，完成链交换过程。Holliday连接在经过核酸酶和连接酶的切割和重新连接后解离，产生两个完整的双链DNA分子。[28]

3.2 非同源重组修复

在细胞循环的其他阶段，当姐妹染色单体无法作为HR模板时，细胞可能会启动非同源末端连接(NHEJ)机制。与HR不同，当断裂位点出现时，没有可用的模板链来参考，细胞不会复制断裂的DNA区域。在NHEJ途径中，Ku异源二聚体蛋白位于两条断裂DNA链的末端，进行修复，但没有模板的指导，因此可能导致序列信息的丢失。多种酶参与连接的过程，包括连接酶IV、XRCC4和DNA依赖的蛋白激酶（DNA-PK）。NHEJ具有固有的突变倾向性，大致可分为三个步骤：（1）特异的末端结合因子结合在DSB处，保护DNA免受核酸酶降解，以确保遗传信息不丢失；（2）DSB的两个末端结合蛋白相互作用，使断裂端靠近，这是NHEJ修复的关键步骤；（3）相互靠近的DSB末端直接连接或通过处理，如去除末端磷酸化蛋白后连接，这一机制依赖于两个需要连接的DNA片段的单链尾的偶然配对（称为微同源，microhomologies）。在高等真核生物中，DNA-PK的形成对于NHEJ修复是必需的，无论是主要机制还是备用机制（D-NHEJ）都是如此。[28-30]

 

3.3 DNA双链损伤修复途径的竞争与协同作用

HR和NHEJ是相互竞争的DNA双链断裂修复机制，在细胞中根据不同的条件和环境因素选择使用哪种机制。HR主要活跃于细胞的S和G2期（DNA复制和染色单体复制之后），而NHEJ在细胞的整个细胞周期中都活跃。这两种修复机制在维持DNA完整性和细胞功能方面起着重要作用，而选择使用哪种机制取决于细胞类型、细胞周期和损伤的特征。

影响DNA双链断裂修复选择的一个重要因素是DNA末端切除，MRN复合物在其中扮演着关键角色，MRE11内切酶的切割被认为是引导修复进入HR途径的关键步骤。然而，由于MRE11和EXO1/BLM外切酶活性的抑制，初始缺口无法延伸，导致修复朝向NHEJ。这表明单链DNA区域可以抑制NHEJ途径并促进HR；此外，MRN复合物通过与DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）相互作用，影响DSB修复途径的选择。DNA-PK似乎与MRN复合物竞争，但最近的研究表明，DNA-PK通过刺激MRE11内切酶活性来促进DNA末端切除。在NHEJ无法成功的情况下，DNA末端稳定保留的DNA-PK复合物与被磷酸化的CT-IP协同刺激MRE11内切酶，进一步进行DNA末端切除，并引导修复朝向HR。一旦DNA末端成功连接，DNA-PK解离，MRN内切酶活性不再被激活，这表明MRN复合物的酶活性有助于NHEJ的进行。然而，与野生型相比，MRE11内切酶的突变并没有显著影响NHEJ修复。在另一项研究中，MRN二聚化区域的突变影响了NHEJ的修复，这表明MRN复合物在NHEJ中提供了结构支持，通过招募其他核酸酶来打开断裂端，而不是依靠其自身的酶活性来影响NHEJ。需要进一步的研究来确定负责该途径的具体核酸酶。[24-27、30]

在HR修复途径中，BRCA1也发挥着重要的作用，对于RAD51的加载至关重要。在BRCA1缺失的情况下，DSB通过替代非同源末端连接(c-NHEJ)修复，导致染色体畸变。研究表明，由DNA切割产生的3'悬垂的长度可能是NHEJ、HR、SSA和alt-EJ对DNA双链断裂修复的决定因素之一。一旦断裂的DNA末端被NHEJ的Ku蛋白占据，其他HR、SSA和alt-EJ的DSB修复蛋白就无法结合到同一区域，反之亦然。因此，在G1期和G2期，NHEJ（很可能不进行切除）首先尝试修复DSB，如果快速修复失败，则切除介导的过程继续进行。HR代表了G2期的切除依赖性修复过程。[24-27、31]

除了HR和NHEJ之间的相互作用外，还存在一些非典型的DNA双链断裂修复途径之间的相互作用。研究表明，HR缺陷细胞的存活不仅依赖于碱基损伤的准确修复，还依赖于其他DNA修复途径的正常运作。其中一种途径是微同源介导的末端连接(MMEJ)，也称为替代末端连接(Alt-EJ)。曾经认为MMEJ仅在没有HR或NHEJ时发挥作用，现在已经清楚，在没有任何其他DSB修复缺陷的细胞中，适当的MMEJ是基因组稳定所必需的。[25-27]

4 DNA单链、双链损伤修复途径的相互作用

DNA损伤修复过程中的两种主要修复机制是DNA单链修复和双链修复，它们涉及不同的分子机制和相关蛋白。在修复的调控网络中，多个修复途径的相关蛋白可以共同参与不同类型的损伤修复。例如，多核苷酸激酶磷酸酶（PNKP）既促进碱基切除修复（BER）的单链断裂修复，也参与非同源末端连接（NHEJ）途径的双链断裂修复。PNKP的FHA结构域需要与BER途径中的XRCC1和XRCC4蛋白相互作用，以促进单链断裂修复和双链断裂修复。据报道，在缺乏XRCC1的细胞中，NHEJ介导的双链断裂修复率正常，但在电泳/过滤洗脱基础上，修复率降低。对于植物中，也报道了xrcc1缺失细胞中双链断裂修复动力学的明显缺陷，研究表明XRRCC1也直接与NHEJ因子DNA-PK相互作用来调控NHEJ过程。

此外，在单链断裂修复中，PARP被激活并与损伤的DNA结合，催化聚合酶链反应，促进单链断裂的修复。此外，在双链断裂修复中，PARP也发挥作用，尤其是在通过同源重组（HR）修复双链断裂时。DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PKcs）是NHEJ修复途径中的关键组分。它与Ku蛋白和DNA形成复合物，激活DNA-PKcs的激酶活性。DNA-PKcs的激酶活性参与招募和磷酸化其他DNA修复蛋白，促进双链断裂的修复。XRCC1是在碱基切除修复（BER）中发挥作用的蛋白质。它参与单链断裂的修复，并与其他修复蛋白形成复合物，协调不同修复途径之间的相互作用。

一些研究表明，当单链断裂修复途径减弱时，同源重组（HR）修复途径发挥了补偿作用。一旦单链断裂修复途径在DNA复制叉处崩溃，HR途径可以修复由单链断裂引起的双链断裂。然而，如果HR能力也减弱，例如在缺乏BRCA1或BRCA2的癌细胞中，单链断裂修复途径缺陷会导致单链断裂的增加，使HR能力饱和，从而导致基因组不稳定和/或细胞死亡。

综上所述，DNA修复途径之间存在大量的相互作用网络和重叠，这些重叠可能是为了适应复杂的生存条件而逐渐演化形成的。这种重叠对于生物体的适应能力保证是必要的。[32-37]

5 结语与展望

DNA作为生物体的遗传物质，持续暴露于内源性和外源性的DNA损伤剂。这些损伤剂包括自然代谢产物和环境因素，会对DNA的成分造成多种形式的破坏，如碱基氧化、DNA链断裂等。如果这些DNA损伤未经修复，将对生物体的存活产生严重不利影响，因为DNA的完整性对于遗传稳定性、预防癌症、维持细胞健康和应对环境刺激至关重要。

然而，生物体拥有强大而复杂的DNA修复途径，可以防止这种情况的发生。这些修复途径在维持DNA的完整性上起着关键作用，对于遗传稳定性、癌症预防、细胞健康和环境应对至关重要。多年来，科学家们对DNA修复机制进行了深入研究，努力揭示这些修复通路和过程的复杂性。通过研究修复途径中的关键蛋白质、调控因子和信号传导网络，科学家们逐渐解开了这些复杂谜团。这些研究不仅有助于我们理解DNA修复的分子机制，还揭示了DNA损伤应答通路在时间和空间上的关键调控和协调因素。

在DNA损伤修复过程中，不同修复途径之间存在竞争和协同作用，这些相互作用对生物来说至关重要。根据不同的条件和环境因素，生物体会选择适当的修复途径来修复特定类型的DNA损伤。这种竞争和协同作用使得DNA修复过程更加灵活和高效，能够应对各种不同类型和程度的DNA损伤。

深入了解和研究DNA损伤机制对于揭示疾病发生的机制至关重要。许多疾病，特别是癌症，与DNA损伤修复异常功能或缺陷密切相关。通过研究DNA损伤机制，我们可以更好地理解疾病发生的过程，并为疾病的诊断和治疗提供新的思路和方法。此外，深入了解DNA修复机制还有助于维护人类的健康，促进人类寿命的延长。

 

 

参考文献：

[1] Gartner A, Engebrecht J. DNA repair, recombination, and damage signaling. Genetics. 2022;220(2):iyab178. doi:10.1093/genetics/iyab178

[2] Carusillo A, Mussolino C. DNA Damage: From Threat to Treatment. Cells. 2020;9(7):1665. Published 2020 Jul 10. doi:10.3390/cells9071665

[3] Chatterjee N, Walker GC. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ Mol Mutagen. 2017;58(5):235-263. doi:10.1002/em.22087

[4] Jiang M, Jia K, Wang L, et al. Alterations of DNA damage response pathway: Biomarker and therapeutic strategy for cancer immunotherapy. Acta Pharm Sin B. 2021;11(10):2983-2994. doi:10.1016/j.apsb.2021.01.003

[5] Caldecott KW. DNA single-strand break repair and human genetic disease. Trends Cell Biol. 2022;32(9):733-745. doi:10.1016/j.tcb.2022.04.010

[6] 王坤英,李卫国.DNA单链断裂损伤修复研究进展[J].生物学教学,2010,35(12):2-4.

[7] https://www.jianshu.com/p/eec00e457200

[8] Lindahl T. An N-glycosidase from Escherichia coli that releases free uracil from DNA containing deaminated cytosine residues. Proc Natl Acad Sci U S A. 1974;71(9):3649-3653. doi:10.1073/pnas.71.9.3649

[9] Dantzer F, de La Rubia G, Ménissier-De Murcia J, Hostomsky Z, de Murcia G, Schreiber V. Base excision repair is impaired in mammalian cells lacking Poly(ADP-ribose) polymerase-1. Biochemistry. 2000;39(25):7559-7569. doi:10.1021/bi0003442

[10] Fortini P, Pascucci B, Parlanti E, Sobol RW, Wilson SH, Dogliotti E. Different DNA polymerases are involved in the short- and long-patch base excision repair in mammalian cells. Biochemistry. 1998;37(11):3575-3580. doi:10.1021/bi972999h

[11] Robertson AB, Klungland A, Rognes T, Leiros I. DNA repair in mammalian cells: Base excision repair: the long and short of it. Cell Mol Life Sci. 2009;66(6):981-993. doi:10.1007/s00018-009-8736-z

[12] Kusakabe M, Onishi Y, Tada H, et al. Mechanism and regulation of DNA damage recognition in nucleotide excision repair. Genes Environ. 2019;41:2. Published 2019 Jan 25. doi:10.1186/s41021-019-0119-6

[13] Lee TH, Kang TH. DNA Oxidation and Excision Repair Pathways. Int J Mol Sci. 2019;20(23):6092. Published 2019 Dec 3. doi:10.3390/ijms20236092

[14] Shafirovich V, Kropachev K, Anderson T, et al. Base and Nucleotide Excision Repair of Oxidatively Generated Guanine Lesions in DNA. J Biol Chem. 2016;291(10):5309-5319. doi:10.1074/jbc.M115.693218

[15] Shafirovich V, Kropachev K, Kolbanovskiy M, Geacintov NE. Excision of Oxidatively Generated Guanine Lesions by Competing Base and Nucleotide Excision Repair Mechanisms in Human Cells. Chem Res Toxicol. 2019;32(4):753-761. doi:10.1021/acs.chemrestox.8b00411

[16] Lee TH, Kang TH. DNA Oxidation and Excision Repair Pathways. Int J Mol Sci. 2019;20(23):6092. Published 2019 Dec 3. doi:10.3390/ijms20236092

[17] Shafirovich V, Geacintov NE. Removal of oxidatively generated DNA damage by overlapping repair pathways. Free Radic Biol Med. 2017;107:53-61. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2016.10.507

[18] Shafirovich V, Geacintov NE. Excision of Oxidatively Generated Guanine Lesions by Competitive DNA Repair Pathways. Int J Mol Sci. 2021;22(5):2698. Published 2021 Mar 7. doi:10.3390/ijms22052698

[19] Reardon JT, Bessho T, Kung HC, Bolton PH, Sancar A. In vitro repair of oxidative DNA damage by human nucleotide excision repair system: possible explanation for neurodegeneration in xeroderma pigmentosum patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94(17):9463-9468. doi:10.1073/pnas.94.17.9463

[20] Menoni H, Hoeijmakers JH, Vermeulen W. Nucleotide excision repair-initiating proteins bind to oxidative DNA lesions in vivo. J Cell Biol. 2012;199(7):1037-1046. doi:10.1083/jcb.201205149

[21] Kumar N, Moreno NC, Feltes BC, Menck CF, Houten BV. Cooperation and interplay between base and nucleotide excision repair pathways: From DNA lesions to proteins. Genet Mol Biol. 2020;43(1 suppl. 1):e20190104. Published 2020 Mar 2. doi:10.1590/1678-4685-GMB-2019-0104

[22] Kitsera N, Rodriguez-Alvarez M, Emmert S, Carell T, Khobta A. Nucleotide excision repair of abasic DNA lesions. Nucleic Acids Res. 2019;47(16):8537-8547. doi:10.1093/nar/gkz558

[23] Liu L, Malkova A. Break-induced replication: unraveling each step. Trends Genet. 2022;38(7):752-765. doi:10.1016/j.tig.2022.03.011

[24] Ensminger M, Löbrich M. One end to rule them all: Non-homologous end-joining and homologous recombination at DNA double-strand breaks. Br J Radiol. 2020;93(1115):20191054. doi:10.1259/bjr.20191054

[25] Qiu S, Huang J. MRN complex is an essential effector of DNA damage repair. J Zhejiang Univ Sci B. 2021;22(1):31-37. doi:10.1631/jzus.B2000289

[26] Xu Y, Xu D. Repair pathway choice for double-strand breaks. Essays Biochem. 2020;64(5):765-777. doi:10.1042/EBC20200007

[27] Kakarougkas A, Jeggo PA. DNA DSB repair pathway choice: an orchestrated handover mechanism. Br J Radiol. 2014;87(1035):20130685. doi:10.1259/bjr.20130685

[28] 黄敏,缪泽鸿,丁健.DNA双链断裂损伤修复系统研究进展[J].生理科学进展,2007(04):295-300.

[29] Wang H, Perrault AR, Takeda Y, Qin W, Wang H, Iliakis G. Biochemical evidence for Ku-independent backup pathways of NHEJ. Nucleic Acids Res. 2003;31(18):5377-5388. doi:10.1093/nar/gkg728

[30] Perrault R, Wang H, Wang M, Rosidi B, Iliakis G. Backup pathways of NHEJ are suppressed by DNA-PK. J Cell Biochem. 2004;92(4):781-794. doi:10.1002/jcb.20104

[31] Prakash R, Zhang Y, Feng W, Jasin M. Homologous recombination and human health: the roles of BRCA1, BRCA2, and associated proteins. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2015;7(4):a016600. Published 2015 Apr 1. doi:10.1101/cshperspect.a016600

[32] Deshpande RA, Myler LR, Soniat MM, et al. DNA-dependent protein kinase promotes DNA end processing by MRN and CtIP. Sci Adv. 2020;6(2):eaay0922. Published 2020 Jan 8. doi:10.1126/sciadv.aay0922

[33] Caldecott KW. XRCC1 protein; Form and function. DNA Repair (Amst). 2019;81:102664. doi:10.1016/j.dnarep.2019.102664

[34] Tsukada K, Shimada M, Imamura R, Saikawa K, Ishiai M, Matsumoto Y. The FHA domain of PNKP is essential for its recruitment to DNA damage sites and maintenance of genome stability. Mutat Res. 2021;822:111727. doi:10.1016/j.mrfmmm.2020.111727

[35] Mani RS, Mermershtain I, Abdou I, et al. Domain analysis of PNKP-XRCC1 interactions: Influence of genetic variants of XRCC1. J Biol Chem. 2019;294(2):520-530. doi:10.1074/jbc.RA118.004262

[36] vanAnkeren SC, Murray D, Meyn RE. Induction and rejoining of gamma-ray-induced DNA single- and double-strand breaks in Chinese hamster AA8 cells and in two radiosensitive clones. Radiat Res. 1988;116(3):511-525.

[37] Charbonnel C, Gallego ME, White CI. Xrcc1-dependent and Ku-dependent DNA double-strand break repair kinetics in Arabidopsis plants. Plant J. 2010;64(2):280-290. doi:10.1111/j.1365-313X.2010.04331.x