C57BL/6小鼠的前世今生，带你看不一样的鸭脖

实验动物在生物医学研究中扮演着不可或缺的角色，它们对于探究基因功能、疾病机制以及药物研发等方面具有重要的意义。其中，小鼠是应用最为广泛的实验动物之一。小鼠与人类基因之间存在极高的相似度（小鼠有99%的基因能在人类基因组中找到同源基因），并且相较于其他实验动物，如猴子和猪，小鼠的繁殖和饲养成本较低。另外，小鼠的繁殖速度迅速，这使得科研人员可以研究不同世代之间小鼠生物学特性的变化。 在讨论小鼠时，不得不提到C57BL/6小鼠，这是一种最为常见的近交系小鼠，也是第一个进行基因组测序的小鼠品系。同时，C57BL/6也是最受欢迎的实验动物之一，迄今已使用C57BL/6J小鼠已发表了超过15799项研究。C57BL/6小鼠分为两个主要亚系，即C57BL/6J和C57BL/6N。这两个亚系在基因型和表型上存在一定差异。C57BL/6J小鼠通常被用于基因敲除和转基因等遗传工程实验，因为它们更容易进行胚胎干细胞培养和操作。而C57BL/6N小鼠则在行为学、神经科学和药理学研究等领域更受欢迎，因为它们在学习记忆、行为特性以及药物反应等方面与C57BL/6J小鼠有所区别。

C57BL/6近交系小鼠的由来

19世纪，宠物小鼠通过亚欧贸易进入了欧洲，随后，宠物小鼠风靡欧洲，在英国甚至兴起了国家小鼠俱乐部。19世纪末，这种爱好传播到了美国。 20世纪初，宠物鼠在美国越来越受欢迎。为了维持生计，来自美国的退休教师Abbie E.C. Lathrop女士（1868-1918）在马萨诸塞州的Granby开了一家宠物农场，她饲养的小鼠品种包括野生小鼠、日本华尔兹小鼠（Waltzing mice）、白色（Albino）小鼠、黄色小鼠、花老鼠等。

Abbie E.C. Lathrop女士 Lathrop女士是第一个开展规模化宠物鼠养殖的人。据称，Lathrop以一对华尔兹小鼠开始了她的商业，最后扩大到了10,000只的规模。1907年《洛杉矶时报》关于Lathrop女士的文章开头写道：“面对所有关于女性对老鼠疯狂恐惧的传统，Lathrop女士正在通过管理一个老鼠庄园来谋生。” 在Granby宠物庄园开张后不久，Lathrop女士就发现，她的客户不仅是宠物爱好者，大学里的科研人员和政府部门的工作人员也会光顾她的宠物庄园。当时哈佛大学哺乳动物遗传学的重要人物William Ernest Castle和他的学生Clarence Cook Little对这些"时髦"的老鼠产生了兴趣，并购买了Lathrop女士饲养的小鼠进行孟德尔定律方面的研究。

William Ernest Castle 作为Castle的义务小鼠管理员，Little不可避免地会接触到Granby宠物庄园和Lathrop女士。他不但从Granby宠物庄园得到了具有不同毛色外观的小鼠资源，还有机会从Lathrop女士那里了解到更多管理小鼠的经验，比如小鼠繁育、疾病防控和系谱记录等。可能是儿时培育纯系血统动物的梦想仍在，也可能是受Lathrop小鼠固定性状繁育工作的启发，Little产生了利用近亲繁殖培育近交系小鼠的想法。 这个大胆的想法显然是一个极具挑战性的工作。因为稳定所有遗传变异的近亲繁殖会产生包括生育力下降在内的多种有害副作用（有害隐性突变纯合），进而导致动物因无法正常生育或存活而令培育工作无法开展或进行下去。但Little敏感的意识到，此时的生物学界非常渴望一种具有完全相同遗传组成，而不仅仅是几个基因座上的纯合的真正“纯系”哺乳动物。 Clarence Cook Little 虽然这个想法很大胆，但此时的Little是一个极具理想主义的本科生。年轻人的特点就是无所畏惧，他完全是以一种没有什么可失去心态来迎接这个挑战。同时，两年的小鼠看护和管理经验，也让Little意识到小鼠具有相对较短的繁殖周期和每胎可产下多只后代的优势。他认为这两个优势有可能会克服近亲繁育导致的有害衰退。此外，他的导师Castle已经在果蝇上验证了通过近亲繁殖获得“纯系”的可行性。早在哈佛动物系时，Castle就已经通过实验证明在连续近亲繁育59代后，果蝇仍然能保持其生育能力。 所有这些条件都似乎在暗示Little可以在这个既耗时、耗力又耗资源的近交系小鼠培育工作上赌一把。但当Little把他的想法告知Castle时，却并没有得到支持。作为一个“实验演化论者”，Castle不相信仅靠近亲繁殖就能产生稳定的遗传形式或真正纯正的品系。他认为“纯系”是一种基于想象而不切实际的东西。 1919年兵役结束后，C.C. Little博士来到冷泉港演化实验室，将同窝的雌性57和雄性52小鼠进行了交配，后者起源于A.E. Lathrop女士的农场。这样的交配后来产生了全球最为普及的C57近交系小鼠。因此可以毫不夸张地说：Granby宠物农场就是近交系小鼠的起源之地。

Abbie E.C. Lathrop女士的宠物农场 1937年，C.C. Little博士分别建立了C57BL/10和C57BL/6品系。其中C57BL/6品系于1948年引入了著名的美国Jackson实验室。1951年，C57BL/6品系小鼠从Jackson实验室送到美国国立卫生研究院（National Institutes of Health, NIH）。此后，该品系在上述两家机构分别培育。后来，Jackson实验室的C57BL/6J亚系和NIH的C57BL/6N亚系成为C57BL/6小鼠的主要谱系。

C57BL/6应用广泛的原因

C57BL/6小鼠常被认作“标准”的近交系，为许多突变基因或基因敲除提供高稳定性的遗传背景。且具备以下的特殊生物特性 生理方面：对吗啡成瘾、动脉粥样硬化和与年龄相关的听力损失的敏感性高于平均水平 免疫方面：干扰素产量高；对放射物质耐受力中等，补体活性高，较易诱发免疫耐受性 肿瘤方面：乳腺肿瘤自然发生率低，化学物质难以诱发乳腺和卵巢肿瘤；

微生物与寄生虫

b：对结核杆菌敏感，对鼠痘病毒有一定抵抗力。

C57BL/6小鼠的后续发展：

后来到上世纪80年代末，胚胎干细胞基因重组技术的崛起，使得C57BL/6小鼠的用量突飞猛进，再加上该品系的繁殖性能较好, 体外受精成功率高（相对于其他近交系小鼠）及清晰的遗传背景，使得该品系成为基因组数据库中大规模生物资源的基础。 C57BL/6小鼠广泛使用的结果之一就是在世界范围内形成很多亚系。尽管都称为C57BL/6, 不同亚系通过C57BL/6之后的系列字母（实验室代码）来区分。例如，国际上主要供应商(Charles River, Taconic, Harlan, Jackson Labs)的主要命名分别为C57BL/6NCrl, C57BL/6NTac, C57BL/6NHsd 和 C57BL/6J。在Crl, Tac和Hsd亚系中，“N”代表他们的动物来源于美国国立卫生研究院（NIH）。对于研究者来说，要非常注重亚系的命名，因为独立繁育的动物群体会随着时间的推移而发生遗传漂变。这些漂变可能会影响到表型的差异。

C57BL/6与基因工程小鼠的渊源

C57BL/6小鼠是基因工程鼠的〞始祖〞

上世纪80年代末期，ES基因打靶技术崛起，由Martin Evans, Mario Capecchi and Oliver Smithies领导的工作组建立了第一个基因敲除鼠，选用的背景鼠是C57BL/6小鼠；上世纪90年代中期，很多科学机构又培育出很多“C57BL/6背景的基因工程鼠”，为C57BL/6小鼠作为生物资源的遗传起源奠定了基础。

第一个完成基因组测序的小鼠品系

1999年，人类基因组项目启动，小鼠的基因组测序1999年人类基因组项目启动，小鼠在基因工程模型鼠中的广泛应用，最终决定选用C57BL/6小鼠，2002年，第一次公开了C57BL/6小鼠的基因组序列，并作为现在可用的其他小鼠序列的索引参考。C57BL/6N作为国际敲除小鼠联盟（IKMC）选用的标准背景品系，有重要参考价值。

C57BL/6N与C57BL/6J的主要基因差异

C57BL/6小鼠的寿命