癌基因扩散的主力，竟然不在染色体上？最近，美国科学家发现，从染色体上脱落后，癌基因才变得“凶猛”起来。尽管这一研究目前还不能用于癌症治疗，但的确为我们提供了一种新思路。

作者 | 张冉冉 北京医院

吴一波 浙江传媒学院健康与医学传播研究中心 

癌症之于生命如死神，在很多人眼里几乎与“绝症”画上等号。随着全球人口老龄化和人口增多，癌症的发病率和死亡率也逐年攀升。

据《2018年全球癌症统计报告》，2018年全球新增18078957病例，相当于每10万人里就有237人患癌，其中超过125人死亡（赖少清，2019）。若不采取有效措施，预计癌症将成为21世纪每个国家的首位死因。

为了攻克癌症，科学家们做出了长久努力。目前虽然有手术、吃药等方法，可以对一些易发现的癌症（如乳腺癌等）有很好的控制，但对那些难发现的癌症（如胰腺癌），作用则非常有限。想要真正攻克癌症，还需要在发病机理方面有更深入的认识。

最近，两大国际顶级期刊Nature和Cell先后发表一项关于癌症的新研究，几乎刷新了人们对于癌症的认知：癌基因扩散的“真凶”不在染色体上，而是在“游离”于染色体外的DNA上。

这项研究有何价值？带给了科学家们怎样的启示？它会成为攻克癌症的新突破口吗？ 

基因突变引起的“万病之王”

日常我们所说的癌症，泛指所有恶性肿瘤，是由细胞不可控制地生长导致的。

正常情况下，人体细胞可以有规律地自我复制，并可分化为其他种类的细胞。比如胃肠道细胞可以复制，生成新细胞以代替衰老细胞，也可以分化，形成不同细胞以保证肠胃功能。

而在恶性肿瘤中，规律被打破了。胃癌患者的体内，细胞会疯狂地自我复制，并且不能分化成具有正常功能的细胞，不仅影响人体正常消化代谢，异常细胞还会聚集，渐渐发展成为胃癌。

癌症发病机制的说法很多，最被广泛接受的是基因突变理论。因为细胞在复制和分化过程中会发生随机基因突变，该理论认为，突变积累下来引发了癌症。这也是老年人更易得癌症的原因。

一旦细胞发生癌变，癌基因使正常细胞的增殖和分化失去控制，变成癌细胞，就会破坏正常组织功能并与正常细胞争夺资源，从而导致病人死亡。

可以看出，癌症和基因密切相关。之前也有研究表明，癌症似乎会“遗传”。不过，遗传的只是易得癌的基因，也就是说，就算遗传了癌基因也不是必然会得癌，只是增加了患癌风险。

大部分癌症都是后天的，除了衰老这个最重要的因素，吸烟、长期与致癌物质接触等，都会为基因突变创造条件，使得中年人甚至是年轻人患癌。

新发现：染色体外DNA才是癌症扩散主力

 我们人体细胞内有23对染色体，由DNA缠绕在蛋白质上组成，存在于每一个体细胞核内，是遗传信息的载体。每一条染色体上有一个DNA分子，上面携带很多基因（具有遗传效应的DNA片段），就像指导人体建造工程的“图纸”。

此前人们以为，癌症扩散主要依靠染色体上DNA的复制。这一次，新发现却刷新了认知：癌基因扩增的主力可能在染色体外。

这是一类被称为ecDNA（ExtraChromosomal DNA，即染色体外DNA）的DNA，来自从染色体上脱落的遗传物质。科学家们在多种癌细胞中均观察到染色体外DNA，并且上面携带的多为癌基因。——而在正常细胞中，染色体外DNA十分罕见。

这不是人类第一次发现染色体外DNA。其实早在1965年，就有科学家在癌细胞中发现了“分散在染色体外的被染色的小颗粒”，但没有进行深入研究。直到最近几年，出于治疗癌症的目的，才开始对这些“小颗粒”重视起来。

11月下旬，美国加州大学圣地亚哥分校的Mischel教授在《自然》杂志上发文，通过DNA测序、扫描电镜成像等多种手段，对多种癌细胞中的染色体外DNA进行了研究，并将其结构直观地呈现了出来。

结果显示，这些细碎的DNA，有一些呈环状，有一些呈线状。而那些环状的DNA，正是癌症扩散的主力。

 “松散”的环结构，让癌症来势凶猛 

为什么这种环状DNA，会成为癌基因扩散的主力呢？和基因表达有关。

在生物体内，基因要通过指导蛋白质合成才能发挥作用。这一过程称为“基因表达”。比如，与代谢相关的基因，要通过指导代谢酶的合成（并控制代谢酶的合成速率），才能发挥代谢调节作用。同样的，癌基因也要通过表达，指导癌细胞疯狂复制，才能表现出癌症。

而这些脱落的DNA上的基因，就是表达程度最高的基因。并且，同一个基因，当它处于脱落的DNA上时，其表达程度要远高于在染色体上。这说明，环状结构更有利于基因的表达。

这是为什么呢？科学家认为，一个重要原因就是，脱落的DNA，其染色质（和染色体为同一物质的不同形态）在细胞核中与蛋白质结合较为松散，所以较为活跃，也就更容易被转录（复制）。而染色体上的DNA，紧紧缠绕在蛋白质周围，使得转录因子（转录的帮手）和多种转录酶很难与其结合，导致转录困难。

因此，当一个癌基因从染色体上脱落后，其表达程度会大幅增强。

此外，染色体外DNA的结构重组（从线状变环状），也可以促进基因的表达。因为基因在细胞中的表达并不是随意的，还需要其他基因来调控。而染色体外DNA的环状结构，可以让两个本来相距很远（例如首尾）的DNA片段被连接在一起，使得多个基因可以共同调控癌基因的表达。

总而言之，染色体外DNA通过基因脱落和结构重组，让癌细胞中基因的表达得到大幅增强，也就难怪癌症来势汹汹了。 

癌症能被治愈吗？

 既然染色体外DNA能够通过增强癌基因的表达来促进癌症产生，那么，我们是否能通过抑制染色体外DNA的形成，或者通过抑制其表达，来让癌症得到治愈呢？

很遗憾，以现在的研究和技术水平，这只能是一种猜测，还无法给出确定的答案。

但就目前而言，已经可以通过一些手段让癌症得到控制，比如，手术切除肿瘤、吃药和打针化疗、基因细胞治疗（类似吃药，只不过药是“活的”）等。这些方法，已经能很好地延长患者的生存时间，让超过一半的肿瘤患者在发现患癌后活到十年甚至更久。

但从本质上讲，癌症是不可能被治愈的。因为人的细胞每天都在更新，在此过程中总难免会出错，哪怕老年人也会更新一些细胞。所以，癌症是很难根治的，我们只能学会与它共处，尽量降低它对我们的影响。

无论如何，染色体外DNA的研究，的确为我们提供了一种治疗癌症的新思路。它和之前的所有疗法一样，或许可以帮助我们更有效地控制癌症，让它变得像感冒一样容易治疗，而不再让人担惊受怕。

这是一个全新的领域，需要我们更加深入、系统的研究，才能在抗癌路上再进一步。相信随着科技的进步，以及人们对癌症理解程度的加深，“谈癌色变”的日子终将过去。 

（责编 高佩雯）

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