执业医师备考-内科-感染科-抗生素的应用

抗生素的作用机理：

影响细胞壁的合成-β内酰胺类和万古，以杀菌作用为主；

作用于细胞膜-抗真菌药物,二性霉素B、大扶康；

影响核糖体合成蛋白-氨基糖甙类、红霉素、氯霉素、四环素、林可霉素；

影响核酸－喹诺酮类、磺胺类、利福平、甲硝唑；

同一作用机制的药物不要合用

抗生素的应用要点：

有效血浓度：

至少达到MIC的2-10倍，峰值要高，曲线下面积要大；

抗菌谱：

渗透性：

血浓度高则组织渗透性强，注意是否能通过BBB；

体内代谢：

口服后1-2h、肌注后45min达峰，多数通过肾排泄，少数通过胆道排泄；

一般半衰期1-3h，肝肾功能差的半衰期延长；

联合使用：

败血症、腹膜炎、感染性休克者首选β内酰胺类+氨基糖甙类，怀疑厌氧菌感染的可加用甲硝唑；

严重的G-杆菌感染可用三代头孢+氨基糖甙类；

抗菌药物分为四大类：1.繁殖期杀菌剂如青霉素、头孢菌素类等；2.静止期杀菌剂如氨基糖甙类、多粘菌素类；3.快速抑菌剂如四环素、氯霉素类、大环内酯类等；4.慢速抑菌剂如磺胺药；β内酰胺类+大环内酯类相互拮抗

细菌的耐药机制：

G+-产生β-内酰胺酶、青霉素结合蛋白改变MRSA；

G--产生β-内酰胺酶、青霉素结合蛋白改变、孔蛋白突变、反泵机制；

灭活酶的产生：

染色体介导的耐药，即天然或突变所导致的耐药；

染色体外DNA介导的耐药，质粒介导的耐药或称获得性耐药；

β-内酰胺酶可打开β-内酰胺环使之失效，甲氧西林就能对付；

ESBL-超广谱β-内酰胺酶；水解底物为青霉素类+1-4代头孢+氨曲南，代表菌株为大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌，不能水解酶抑制剂、碳氢酶烯类（泰能）、喹诺酮类；

AmpC酶-高产去扼诱导酶，Bush 1型b内酰胺酶，对所有三代头孢菌素耐药，并不被酶抑制剂抑制，所以需要马斯平、泰能；

金属酶-嗜麦芽单胞菌产生，水解包括泰能在内的所有头孢菌素，应使用磺胺和喹诺酮；

抗生素渗透障碍：

    改变细菌外膜的通透性，阻止抗生素的进入；主要是G-改变其孔蛋白；

主动外排：

抗生素作用靶位改变：

如MRSA在正常的青霉素结合蛋白PBP外，多了一个PBP2a不被结合；

拮抗物产量增加：

β内酰胺类：

影响此类药物作用的因素：药物浓度、细菌产生β内酰胺酶、G-菌存在外膜药物难以通过孔蛋白、对PBP的亲和力大小；时间依赖性抗生素，血药浓度>MIC的时间越长越好，要求T>MIC/给药间隔>0.4；所以不能每日单次给药，要溶解在100ml葡萄糖内1h内滴完；

青霉素类：不耐ESBL

1代天然青霉素－青霉素G钾盐或钠盐；链球菌、脑膜炎萘瑟菌、淋球菌；链球菌属感染的首选药物（急性链感后肾小球肾炎、猩红热、风湿热、大叶性肺炎），亦可用于不产酶的金葡菌感染；产气荚膜杆菌、破伤风杆菌；口服的少；

2代青霉素-甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林，属于耐酶青霉素，针对产酶的葡萄球菌MSSA；但是对于MRSA（不产酶耐药菌，靶位改变）无效；口服的少

3代青霉素-阿莫西林、氨苄西林，不耐酶；1代的抗菌谱+部分G-杆菌；粪肠球菌的首选药；不耐酶，由于很多耐药所以基本与酶抑制剂合用，可用于上呼吸道、肺、肠道感染；有口服的

4代青霉素-替卡西林、哌拉西林－主要用于除了3代抗菌谱+抗绿脓；不耐酶，基本与酶抑制剂合用；

口服青霉素主要是阿莫西林；

    1和2是窄谱，2可以耐酶；3和4是广谱，4可抗绿脓，但都不耐酶；

头孢类：不耐ESBL

1代-头孢拉定（泛捷复、先锋IV），头孢唑啉、头孢氨苄，主要作用于G+球菌，在头孢类中对G+的效果最好；除了MRSA、MRSE外都有效；对G-菌作用差；不耐酶；（不过敏的青霉素）以原形从尿中排除，用于泌尿道感染、皮肤软组织感染、上呼吸道感染、围手术期预防用药；

2代-头孢呋辛（西力新）、头孢克洛（希刻劳），Gr+菌Gr－菌都有一定作用，耐普通酶，不耐ESBL，用于呼吸道、泌尿道、消化道感染，西力新可以通过CNS，可用于脑膜炎；

3代-主要用抗G-菌的能力，耐普通酶，不耐ESBL；头孢噻肟（凯福隆可以过BBB，代谢产物是2代所以对G+稍好，50%被ESBL水解）、头孢他啶（凯复定对绿脓在头孢中最强，对不动杆菌效果好）、头孢曲松（罗氏芬，可透过BBB，对淋病效果好，半衰期最长8h）、头孢哌酮（先锋必，通过胆道排泄，对胆道感染最好，但是抑制肠道细菌生成VK有出血倾向）；泌尿生殖道、消化道、皮肤软组织、骨关节、脑膜炎；

4代-头孢吡肟马斯平，对大多数G+、G-都有效；不仅仅是1代+3代；可以抵抗AmpC（主要由阴沟肠杆菌产生），还能被泰能抵抗；

加酶抑制剂的：耐ESBL

克拉维酸（棒酸）、舒巴坦、他唑巴坦；牛屄之处在于可以抑制ESBL；

阿莫西林/棒酸（安灭菌）；

氨苄西林/舒巴坦（优立新）；

替卡西林/棒酸（特美汀）；

派拉西林/他唑巴坦（特治星）；

头孢哌酮/舒巴坦（舒普深）；

头霉素类：耐ESBL

头孢美唑（先锋美他醇）2代头孢的抗菌能力+厌氧菌，耐ESBL超广谱酶；

碳青霉烯类：耐ESBL和AmpC，只怕金属酶

不能用于MRSA和肠球菌（这2个用万古），和嗜麦芽窄食单胞菌（金属酶）对β内酰胺酶高度稳定，用于其他β内酰胺类耐药者；

泰能（亚胺培南/西司他丁）－肾毒性；使用>1w可能导致霉菌感染；

美洛培南－美平，肾毒性小，能进入BBB

单环ß内酰氨类：

氨曲南(菌克单)-只对G-高度有效，包括绿脓，窄谱；

抗生素的选择：

ESBL主要由大肠、肺炎克莱伯产生-泰能、先锋美他醇、酶抑制剂、喹诺酮；

AmpC由阴沟肠杆菌-泰能、头孢4代；

ESBL+AmpC-只能用泰能；

氨基糖甙类：

主要针对G-、绿脓、凝固酶阴性的耐药葡萄球菌（如MRSE表葡）；对G+菌作用差；肾耳毒性；与β-内酰胺类抗菌素合用常呈协同作用

阿米卡星（丁胺卡那霉素）、庆大霉素；

链霉素-主要作为抗结核药物；

具有抗生素后效应，血药浓度<MIC时仍有抑菌作用，所以峰浓度越高后效应越长；尽量每日一次给药，追求峰浓度；如果一次剂量太大，为避免副作用可每日2次给药；

喹诺酮类：

广谱抗生素，对G+、G-、分支杆菌、支原体、衣原体、军团菌、绿脓有活性；大肠50％耐药，因为饲料里太多了，可能影响软骨发育，儿童慎用；

第1代-吡哌酸主要用于泌感。

第2代-诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左旋氧氟沙星，用于肠道感染；

第3代-加替沙星对肺炎球菌等革兰阳性菌活性增大；

第4代-莫西沙星对革兰阳性菌和厌氧菌具强的活性；

适合肠道感染，对布氏杆菌、军团菌、结核杆菌也有效；对绿脓有效；

大环内酯类：

G+、支原体、衣原体、军团菌、幽门螺杆菌有活性；大环+氨基=喹诺酮

红霉素、罗红霉素、阿奇霉素（泰利特、稀舒美）、克拉霉素（克拉仙）

红霉素严重呕吐、伤静脉、肝毒性大；新红霉素副作用小，半衰期长，吃3天管2周；

此类药物血药浓度是冰山一角，细胞内浓度很高；可用于CAP和急性非淋菌性尿道炎，尤其是前列腺；

万古（稳可信）和替考拉宁（他格适）：

MRSA、MRScoN、耐药肠球菌、难辨梭状芽孢杆菌，慢慢静脉输入；

他格适是万古的替代用药；

甲硝唑（佳尔钠）：
    对厌氧菌有极强杀菌活性、滴虫、阿米巴；

四环素类：
    强力霉素、美满霉素

抗菌活性类似红霉素，尤其在前列腺多；用于院外肺炎、尿道炎；

氯霉素：

广谱、100%进入CNS，中枢感染的备用药物，可能导致再障、WBC减少；

林可霉素、克林霉素多用于骨髓炎

磺胺类：
    多用于寄生虫感染

抗生素使用原则：

诊断为细菌、真菌、结核、分支杆菌、支原体、衣原体、立克次体、原虫感染才有使用指征；

选用药物根据病原体和药敏试验，可先给经验治疗，再根据药敏调整；

局部应用-一般避免，不能很好吸收，在感染部位不能达到有效浓度，反而容易过敏和诱发耐药；皮肤粘膜的浅表感染、作为全身用药的辅助治疗（鞘注、脓肿腔内注射）；

联合用药指征-病原未明的严重感染需要及时控制、混合感染、单药不能控制的严重感染（SBE）、长期治疗防止耐药（TB）；

外科预防性使用-为预防切口感染（针对金葡）、手术野感染、全身感染（针对可能的污染菌）；清洁手术不需预防用药，清洁污染和污染手术需要用药；

抗真菌药物

分类：

抗真菌抗生素：

两性霉素B、制霉菌素、灰黄霉素；

合成抗真菌药物：

氟胞嘧啶；

三唑类-克霉唑、咪康唑、酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑；

丙烯胺类-特比奈芬；

抗生素类：

两性霉素B：

适用于各种深部真菌感染；

有亲脂性和亲水性两部分，不溶于水；一般以GS溶解，与真菌细胞膜麦角固醇结合力强，但对动物细胞膜胆固醇也起作用；

各种深部真菌感染，地位不可替代，小剂量开始，现用现配、避光、慢滴（至少8h），逐渐加量；

只能静脉给药，从小剂量(1mg/d 3mg/d 5mg/d)开始逐渐加到1mg/kg/d，溶解于5%GS 500ml内，至少滴8h，避光防止氧化，总量隐球菌脑膜炎4g，肺部感染2g；延长滴注时间可减小副作用，疗效不变；

寒战、发热、血栓性静脉炎（SARS的例子）、肾功能损害、低钾；

制霉菌素：

抗菌谱主要为念珠菌、隐球菌，胃肠道吸收不良，非胃肠道给药毒性大；

胃肠道念珠菌感染治疗或预防，溶液涂布或含漱用于口腔念珠菌感染；

灰黄霉素：

    主要用于浅部真菌感染；

合成类：

氟胞嘧啶：

单独应用极易产生耐药，多与两性霉素B合用，治疗隐球菌性脑膜炎等深部真菌感染；

三唑类：

克霉唑和咪康唑多用于浅部真菌感染的局部治疗；

氟康唑-对念珠菌和隐球菌作用较强，系统性念珠菌病200-400mg/d，10-20天，白念效好，克柔、光滑念珠菌效果差，曲霉菌效果差；隐球菌脑膜炎：多作为AmB+5-FC的后续维持治疗；

伊曲康唑-对念珠菌（包括克柔、光滑念珠菌）、隐球菌、青霉、曲霉、皮肤癣菌等效果均较好；可用于念珠菌、霉菌深部感染；肌酐清除率<30-50ml/min时不用静脉途径，但可口服，与饭同服吸收好；

科赛斯-卡泊芬静，作用于细胞壁，副作用小、耐药少、联合作用效果好；用于念珠菌病和曲霉菌病，70mg/d后50mg/d维持；

丙烯胺类：特比奈芬-用于浅部真菌感染；

球菌：

葡萄球菌（包括凝固酶阴性）、肺炎球菌、链球菌-G+

萘瑟菌、淋球菌-G-

杆菌：

大肠埃希菌、沙门、志贺、克雷伯、变形杆菌、肠杆菌；

绿脓、流感嗜血