鹰谷靶点 | PI3K靶向抑制剂治疗乳腺癌的研究进展

乳腺癌是中国女性最常见的恶性肿瘤，其发病率是我国女性恶性肿瘤第一位，死亡率位列第四[1]。尽管科学家们对乳腺癌早期发现和治疗的能力有所进步，但它仍然是世界上常见的恶性肿瘤类型之一，且大多数患者死于转移性疾病。

目前，已有的科学研究已经广泛地阐述了乳腺癌的驱动因素和分子图谱，并进一步在分子遗传水平上将其划分为亚型[2]。这些亚组基于免疫组织学标志物，如雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER-2）[3,4]，以及基于转录特征，具有不同的治疗方法和方案。这些治疗方法包括免疫治疗（肿瘤疫苗、细胞治疗、免疫负调控抑制剂）、靶向治疗（HER2+）、内分泌治疗（HR+）或化学治疗（三阴性乳腺癌，TNBC）加选择性联合放射治疗，具体方案取决于临床分期。

治疗耐药和转移性疾病建立的分子通路方面的技术和科学进步，为针对细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）、磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)、聚ADP核糖聚合酶（PARP）和程序性死亡配体1（PD-L1）等靶向治疗提供了理论基础。

PI3K通路的改变是肿瘤恶化，疾病进展和产生治疗耐药性的最常见原因[5,6]，因此PI3K是目前癌症靶向药的热门研究方向之一。

PI3K-PKB/AKT-mTOR通路

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（PKB/AKT）-雷帕霉素（mTOR）轴的哺乳动物靶标调控着重要的生理功能和细胞过程，包括细胞的增殖、生长、存活、运动和代谢[7]。根据结构和底物特性可将PI3K分为三类。在哺乳动物中，I类PI3K根据其调节模式被进一步分为IA和IB亚类。IA类PI3K是含有p110催化亚基和p85调节亚基的杂二聚体。基因PIK3CA、PIK3CB和PIK3CD分别编码三种高度同源的IA类催化亚型：p110α、p110β和p110δ 。

PI3K 通过配体（胰岛素、生长因子、激素）与RTK（受体酪氨酸激酶）以及 GPCR（趋化因子）的结合而被激活。AKT 被募集到质膜，在那里它经历两个磷酸化过程，一个由 PDK1（磷酸肌醇依赖性蛋白激酶 1）在苏氨酸残基水平催化，第二个反应由 mTORC2 催化。一旦被磷酸化激活，AKT 将磷酸化其他物质，例如 mTOR 复合物，最终与蛋白质合成和细胞生长相关[8]。其他磷酸化底物，如 GSK-3 和 Fox01，将受到抑制，其过程与细胞增殖和存活有关。

PI3K 通路在乳腺癌中经历了许多由编码催化亚基 p110α (PIK3CA) 和 p110 β (PIK3CB) 以及调节亚基 PI3K、p85α (PIK3R1) 的基因突变或扩增引起的变化[10]。在人类肿瘤中，PIK3CA 是编码 PI3K 通路的 p110α 催化亚基的频繁突变基因，并被发现在头颈癌、宫颈癌、胃癌、肺癌和乳腺癌中扩增。在前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌和结肠癌中，已检测到 PIK3CA 突变的发生率最高[11]。

PI3K抑制剂的作用机制

I 类 PI3K p110 催化亚基由一个 N 端接头结合域、一个 Ras 结合域、一个膜结合 C2 域、一个螺旋结构域和一个分为 N 端和 C 端部分的 C 端催化结构域组成并由铰链隔开，其中结合了 ATP。调节亚基结合并维持 p110 亚基处于非活性形式，直到 PI3K 通过其调节亚基与上游信号输入的结合而被激活。大多数 PI3K 抑制剂具有 ATP 竞争性。

PI3K抑制剂的临床研究及前景

国外的大约70%的乳腺癌为管腔亚型，在管腔 BC 亚型 PIK3CA （编码 PI3K 的 p110α 催化亚基的基因）激活突变发生在大约 40% 的病例中，在这种情况下，PI3K抑制剂主要包括诺华集团buparlisib (BKM120) 和 罗氏的pictilisib (GDC-094)，其研究进展见表1。

目前国内多家本土制药企业已通过外部引进或自主研发的方式在研PI3K抑制剂。针对的疾病以血液系统癌症为主，包括慢性淋巴细胞白血病、弥漫大B细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤 。其中，璎黎药业YY-20394、石药集团Duvelisib、信达生物Parsaclisib、必贝特医药BEBT-908及圣和药业SHC014748M均已进入了Ⅱ期临床。

在专门针对乳腺癌适应症的布局中，目前仅有正大天晴TQ-B3525片进入了临床试验阶段，以及豪森药业的HS-10352。豪森药业的新药HS-10352是PI3K靶向抑制剂，据中国国家药监局药品审评中心（CDE）信息平台显示，HS-10352的一项I 期、开放、多中心研究在中国获批两项临床试验默示许可，拟在PIK3CA阳性、激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的晚期乳腺癌中开展研究。该研究同时美国临床试验数据库注册（IND：NCT04631835），并在美国癌症研究协会（AACR）2022年年会更新了研究进展。

初步结果显示，HS-10352 显示出可控的安全性和良好的 PK 特性。最大耐受剂量（MTD）确定为6mg QD。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）（≥30%）是高血糖（88.9%，n=16）、体重下降（61.1%，n=11）、胰岛素C肽升高和腹泻（各33.3%，n=6）。3-4级TRAE包括体重减轻、高血糖、疲劳、视力模糊、高钾血症和低钙血症。所有患者（n=18）的总体缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为 27.8% 和 55.6%。对于 PIK3CA 突变的 6 名患者，ORR为50.0%（3例6 mg PR），DCR 为100.0%（6 mg，n=4；8 mg，n=2）。在耐受剂量下（6 mg），4例PIK3CA突变患者ORR达到75.0%。

总结

PI3K 通路中的高频率基因改变为开发靶向 PI3K/AKT 的抑制剂提供了基本原理。PI3K通路广泛存在的相互作用值得人们进一步研究PI3K抑制剂的用途，包括与CDK4/6抑制剂、抗HER2、免疫检查点和PARP抑制剂的联合使用，这些可能为三阴性和HER2阳性乳腺癌患者的治疗提供潜在的未来作用。同时，科学家们仍在继续努力以更精确地靶向 PI3K 亚型，为晚期乳腺癌患者带来临床益处。

参考文献：

1.Sung, H.; Ferlay , J.; Siegel, R.L.; Laversanne, M.; Soerjomataram, I.; Jemal, A.; Bray , F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J. Clin. 2021, 71, 209–249.

2.Kennecke, H.; Yerushalmi, R.; Woods, R.; Cheang, M.C.; V oduc, D.; Speers, C.H.; Nielsen, T.O.; Gelmon, K. Metastatic behavior of breast cancer subtypes. J. Clin. Oncol. 2010, 28, 3271–3277.

3.Schiemann, W.P . Introduction to this special issue “Breast Cancer Metastasis”. J. Cancer Metastasis T reat. 2020, 6, 3.

4.Petri, B.J.; Klinge, C.M. Regulation of breast cancer metastasis signaling by miRNAs. Cancer Metastasis Rev. 2020, 39, 837–886.

5.André, F.; Ciruelos, E.; Rubovszky , G.; Campone, M.; Loibl, S.; Rugo, H.S.; Iwata, H.; Conte, P .; Mayer, I.A.; Kaufman, B.;et al. Alpelisib for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer. N. Engl. J. Med. 2019, 380, 1929–1940.

6.Li, A.; Schleicher, S.M.; Andre, F.; Mitri, Z.I. Genomic alteration in metastatic breast cancer and its treatment. Am. Soc. Clin. Oncol. Educ. Book 2020, 40, 30–43.

7.Fruman DA, Chiu H, Hopkins BD et al. The PI3K pathway in human disease. Cell 2017; 170(4): 605–635.

8.Lim, W.; Mayer, B.; Pawson, T. Cell Signaling: Principles and Mechanisms; Garland Science: New York, NY, USA, 2015.

9.Yudushkin, I. Getting the Akt together: Guiding intracellular Akt activity by PI3K. Biomolecules 2019, 9, 67.

10.Miller, T.W.; Rexer, B.N.; Garrett, J.T.; Arteaga, C.L. Mutations in the phosphatidylinositol 3-kinase pathway: Role in tumor progression and therapeutic implications in breast cancer. Breast Cancer Res. 2011, 13, 224.

11.Chalhoub, C.; Baker, S.J. PTEN and the PI3-kinase pathway in cancer. Annu. Rev. Pathol. 2009, 4, 127–150.