大肠杆菌 “天选打工人”的成名之路

字母E的族群"的起源

特奥多尔·埃舍里希是19世纪的一位杰出医师和科学家，也是最早研究微生物的科学家之一。他创建了肠道病理学领域，并将自己的名字与大肠杆菌的命名（Escherichiacoli）联系在一起。1885年，他发现并命名了大肠杆菌。自此以后，“E.coli一族”便被赋予了作为“天选打工仔”的宿命。

特奥多尔·埃舍里希（TheodorEscherich，1857－1911）是一位著名的生物学家。他的照片可以在维基百科上找到。

1885年，埃舍里希在尝试寻找霍乱病原体时，无意中分离出了大肠杆菌；138年后的今天，“E.coli一族”已经发展成为数量庞大的家族。总的来说，实验室中常用的大肠杆菌主要来自于两个单独的分离株，即K-12菌株和B菌株。

K-12菌株是从一个白喉患者的粪便中分离出来的，这种菌株于1922年被发现，并于1925年开始被保存在斯坦福大学细菌学和实验病理学系的菌种库中。在实验室中，常见的K-12菌株有MG1655（也被称为野生型K-12菌株）以及其派生菌株DH5α和DH10B（也被称为TOP10），它们都属于K-12家族中的成员。

B菌株的历史相当复杂，很可能早在1918年就被分离出来了，但是直到1942年才被正式称为“B菌株”。BL21菌株以及其衍生菌株，如BL21（DE3），是大肠杆菌中最常见的B菌株后代。那么现在的问题是，K-12菌株和B菌株这两个实验室中的"打工仔"，有哪些不同的用途呢？

只有两种细菌，其中一种是大肠杆菌，而另一种则不是。

“细菌的种类只有两种，这是被全球公认的真理。其中一种是大肠杆菌，而另一种则不是。大肠杆菌所做的一切都代表着关于细菌普遍真理的事情。”J.AllanDownie和J.PeterW.Young在《自然》杂志上毫不避讳地写到。

在1940年代，由于大肠杆菌在许多基础研究领域中的杰出表现，无疑成为了模式生物的首选（模式生物是指生物学家选择某些特定的生物物种进行科学研究，以揭示某种普遍规律的生命现象，如豌豆、果蝇、小鼠等）。在1950年代分子生物学革命开始后，这场研究热潮得到了井喷般的发展。结果显而易见，大肠杆菌成为了生命基本理论（包括遗传密码、转录、翻译和复制等）最先突破的生物，因此也无数次获得了诺贝尔奖的荣誉。

利用这些方法所获得的知识和用于操纵大肠杆菌基因的分子生物学技术，已经使其在基因工程、药物制造和实验室微生物进化方面大放异彩。毫不夸张地说，大肠杆菌现在已成为生物学研究中最重要的模式生物之一。这一切并非偶然，而是必然的结果。为什么选择大肠杆菌作为研究对象？为何科学家一致选择了大肠杆菌呢？

法国科学家贾克·莫诺（JacquesMonod）曾经说过：“适用于大肠杆菌的情况也适用于大象”。虽然这种说法可能有些夸张，但它或许能够最好地概括我们对大肠杆菌在生命科学中的贡献的理解。所有生物都以类似的方式运作，无论是细菌还是大象。唯一的差别在于，人类和其他高等生物通常由数万亿个协同工作的细胞组成，而大肠杆菌只是一个单细胞生物。因此，我们可以更方便地在大肠杆菌中研究一些在人类或动物体内难以操作的生物过程。

科学家常将大肠杆菌称为“模式生物”，这是因为它为易于研究的生物过程模型提供了基础。这种模型在生物体内发生的根本分子基础为通用。与其他模式生物相比，大肠杆菌生长速度快，培养成本低，食量少，事情却做得很多，实是劳动模范。

此外，大肠杆菌作为模式生物已经使用了超过60年，在遗传信息方面非常明确，这使得科学家们能够随意地对基因进行操作，例如删除、替换、突变和整合。

合成生物学与大肠杆菌

合成生物学是一门将工程学和生物学结合的学科，致力于设计和构造新的生物系统，从而促进人类生命科学研究的发展。在合成生物学的领域中，大肠杆菌是一种经常被使用作为研究的模型微生物。通过人工改造大肠杆菌的基因组，我们可以使其产生新的化合物、蛋白质和其他生物产品，这些产品对医学、工业和环境等领域有重要的应用。大肠杆菌是合成生物学中不可或缺的工具，因其生长速度快、维护容易和基因组易于编辑等特性被广泛应用于生物系统的研究和应用。

重组DNA技术在20世纪70年代崛起，为基于大肠杆菌的分子生物学研究开辟了新的领域。

合成生物学诞生于2000年，当时第一个成功构建在大肠杆菌中的遗传开关和合成振荡网络被切换。这一进展标志着合成生物学作为一个新兴学科的诞生。

合成生物学是一门跨学科研究领域，将生物学与化学、数学、计算机科学和工程学相结合。它以工程原理为指导，专注于通过修改、设计和构建生物系统来进行生物学研究。合成生物学的出现进一步巩固了大肠杆菌作为“终极工具”的地位。随着时间的推移，越来越多具有更复杂、更稳定和更准确合成生物学元件被开发出来。

2016年，Nielsen等人发布了Cello。Cello是一种端到端的计算机辅助设计系统，用于在大肠杆菌中构建逻辑电路。通过Cello，他们成功实现了合成生物学创立之初所立下的目标，即“Flag”——标准化、表征和自动化设计。

在2013年，CRISPR-Cas家族的不断涌现以及随之出现的具有革命性的基因组编辑技术，将合成生物学推向了新的巅峰。这项技术极大地推动了基因线路的设计，使得合成生物学能够真正实现“创造知识”和“创造应用”。

即使是“打工人”也有享受“下班”的时刻

大肠杆菌因其适应基因操作、多样的遗传工具和广泛的基因组信息等重要特征而被广泛应用于各种模式生物系统，用于基因组件组装、基因表达调控、通路构建和工业生物制造中的重要产品。

然而，“没有大米，即使是聪明的家庭主妇也难以煮出美味的饭菜”。大肠杆菌的应用范围是有限的，它并不适用于所有生物过程的研究和化学物质的生产。作为一个原核生物，它在表达真核生物蛋白质时有时会有些“力不从心”，因为它缺乏相应的翻译后修饰。此外，科学研究已经从简单的基因突变发展到了涉及合理设计的复杂合成电路和构建全合成基因组。因此，大肠杆菌不再是日益复杂的遗传设计的最佳宿主。换句话说，在自己并不擅长的领域，这个“被天命选中的打工人”也将面临“退休”的一天。

“我们之所以选择使用大肠杆菌只是因为我们对它最为了解。”哈佛遗传学家HenryLee表示。他与GeorgeChurch合作发现了需钠弧菌（Vibrionatriegens），这是一种在最适环境下仅需10分钟就能完成一倍扩增的细菌，相较于大肠杆菌需要约20分钟。在基因组研究的学术生涯中，Lee经常因为大肠杆菌培养过程的漫长而感到沮丧，因此他希望用这种目前已知世界上生长速度最快的细菌取代实验室中的主力大肠杆菌，以加快他的研究进程。

随着越来越多面向不同物种的用于精确基因/基因组操作工具的涌现，新型的底盘也逐渐崭露头角，可以承载新设计生物功能。除了大肠杆菌，还有枯草芽孢杆菌、谷氨酸棒杆菌以及酿酒酵母都可以作为选择。作为真核生物，酿酒酵母能够提供更好的分泌通路和翻译后修饰能力。

但是放假？何谓放假？只有那些在实验室中没有实用价值的菌株才会被废弃。在生命科学领域，许多不同种类的微生物都被广泛地应用，但大肠杆菌仍是许多实验室的支柱。在各种基础生物学研究中，大肠杆菌的作用是无法替代的。它可以作为遗传设计的最终检验试金石，并评估能否被成功推广到更复杂的宿主生物中。

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