【小分子新药研发与原料药CMC】其二 小分子新药研发流程

一个小分子新药从发现到最终走向市场，涉及的相关工作大致分为三部分内容：药物发现；临床前研究与临床研究；化学、制造与质量控制（CMC）。完成三个部分研发工作需要的人员来自于不同学科背景，他们通过各自的分工，共同证明针对于某一疾病的小分子新药安全、有效、质量可靠：在此基础之上，一个小分子新药被相关的药品监管机构批准进入市场销售。

1.     药物发现[1]

如果我们将一个人看成一个大型的社会性有机体，人体的功能性基本单位就是蛋白质，每个蛋白质都拥有自身独特的职能。正如世界上有两万到三万种职业，组成人体的蛋白质的种类大概也在一万以上。[2]每个蛋白质的产生都对应着相应的基因序列，而基因序列在人体中的地位就好像工作人员在企事业单位内的编制一样，有编制才有具体执行工作的个体。一个个蛋白质与产生它们的基因序列、水、矿物质、维生素、能量相关的其他物质组成了细胞，正如多个个体与他们的编制、工作相关的物品组成了一个个企事业单位；一个个细胞组成了组织与器官，就像多个企事业单位组成了地级市、省级行政区；而多个器官组成了一个人体，就像多个省级行政区组成了我们的整个国家与社会。

如果一个人感觉自己受到了疾病的困扰，就好像一个大型的社会感受到了自身在发展过程中遇到了一些问题：粗放的管理模式会带来社会的很多负面影响，就像粗放的医疗方案会给人带来很多副作用一样。精准施策，打通工种、行业、产业内的各种瓶颈，是优秀的执政能力的体现。现代医学也跟随着优秀职能政府的脚步，寻找人体内各种与疾病相关的蛋白质或者基因种类：在鉴别此类蛋白质的职能之后，设计药物或者相关治疗方案、进行有效调节，从而达到治疗的效果。在生物医学领域内，人们经常将这种治疗方案称为靶向治疗或者精准医疗。

因此，小分子新药的药物发现的工作主题包含以下几个方面：与疾病相关的蛋白质或基因的分离鉴别、确认该种蛋白质在人体内的功能（药物靶点的发现）；在此种蛋白质功能发生异常时，设计与合成药物分子约束该类蛋白质回归正常功能（药物设计）；随后，人们通过各种实验手段将设计出的候选药物分子与目标的蛋白质以及蛋白质所处的细胞环境进行相互作用，获得最有可能产生药效、且对人体最安全的化合物分子（药物筛选）。

1.1 药物靶点的发现

新的药物靶点的发现应该是整个新药研发知识门槛最高、市场竞争中最能产生知识产权溢价的部分。发现一个与人类尚未攻克的疾病有密切关联的靶点，往往意味着之前人们束手无策的疾病，在大约10年之后，有了对症的药物。

如果我们在一个大型的社会之中发现，社会的发展遇到了一些问题：那么我们在知道社会各行各业的大致运行模式之下，会比较快速地了解到哪个行业或者哪些行业出现了问题，导致了社会发展的问题。而如果我们作为一个自然人，一个由几万种蛋白质组成的自然人：在我们不太清楚大部分构成我们自己身体的“各行各业”的蛋白质都具体执行什么职能的前提之下，如果有一个科研团队能够弄清楚某一种或者某几种蛋白质（这些蛋白质就是新药靶点）在我们身体里的职能、并且证明此类蛋白质的功能异常与某一棘手疾病直接相关，那么这个科研团队的发现就意味着人类解决这类疾病向前迈出了一大步。而这个过程伴随着巨大的人力物力投入、令人惊叹的创造力、以及许多科学家终其一生努力却无法成功的辛酸。

最近10年内的诺贝尔生理学或医学奖，很多与新药靶点的发现相关。

图1左侧所示的蛋白质叫做“G蛋白偶联受体”，美国的两位分子生物学家因为带领各自团队发现了该蛋白质行为异常与某些疾病（如某些类型的肥胖、某些类型的糖尿病、某些类型的甲亢）相关，获得了2012年诺贝尔化学奖。[3]

图1右侧所示的蛋白质叫做“细胞程序凋零蛋白-1”，在人体中承担着约束免疫细胞活跃程度的作用。人体的免疫系统承担着抵抗外部细菌病毒的入侵、同时清除自身体内产生的癌细胞的职能；但是同时，人体的免疫系统如果太活跃，有可能出现误判，导致自己的免疫系统攻击自己正常运行的细胞。“细胞程序凋零蛋白-1”这种蛋白质会限制人体免疫系统的活跃程度，保护自身的正常细胞不受自身免疫系统的攻击；但是如果“细胞程序凋零蛋白-1”的约束性过于强大，则人体内产生的癌细胞不能被自身的免疫系统有效清除。这时，如果我们设计一些药物分子，减弱“细胞程序凋零蛋白-1”的约束性，我们的免疫系统就有可能将自身的癌细胞重新有效清除、进而达成治疗癌症的目的。此项发现主要由美国的一位科学家团队与日本的一位科学家团队完成，而且此项发现已经在新药研发行业内成功地孕育了很多项新的抗癌疗法：美日两国的这两位科学家因为此项发现，获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。[4]

由上述信息可以看出，创新化学药产业的最原始创新点（药物靶点发现）来自于高校与科研院所的科研团队。这些科研团队的领军人物往往来自分子生物学、结构生物学、细胞生物学、免疫学等领域，他们一般拥有数十年的科研经验，能够带领数十人乃至上百人的科研团队，通过大量的科研投入换来革命性的新发现。

1.2 药物设计与药物筛选

在药物靶点被确认之后，业界将会进行药物发现阶段的药物设计与药物筛选工作。在小分子创新药领域，药物设计与药物筛选通常会经历三个阶段：苗头化合物（hit）、先导化合物（lead）、临床前候选化合物（Pre-Clinical Candidate, PCC）。

如图2所示，成千上万种化合物经历筛选、合成与结构设计、优化，通过体外试验、生物学模型试验等手段，预测相关化合物在生物体内作用于靶点的有效性与专一性、代谢的安全性，最终得到相应的临床前候选化合物（PCC）。在这个过程中，分子生物学、药学、合成化学、计算化学等背景的研发人员相互合作，共同证明得到的候选药物分子，用在病人身上的时候很有可能是有效的、安全的。在这个研发阶段，很多程式化的技术平台被业界搭建，以提升相应过程的效率：如高通量筛选平台（HTS）、基于片段的药物发现（FBDD）、计算机辅助药物设计（CADD）等。

在产业中，创新药企业一般会基于一个相对成熟的靶点开展药物研发工作。因此，药物设计与筛选，通常是创新药企业整条药物研发管线的开端。统领小分子新药发现工作的技术专家（在业界的头衔称为Head of drug Discovery），在接受高等教育的时候有可能是分子生物学、化学、药学之中的任何一种专业方向；但无论这位技术专家最初来自于何种专业背景，ta必须对整个研发阶段的分子生物学、化学、药学有足够深入的理解，以便协调各项工作的有序开展、判断很多新发现对未来研发工作方向的影响。因此，统领新药发现阶段工作的技术专家，一般拥有博士学位；且无论该位专家来自于高校或是业界，ta一般应当在新药研发产业中拥有10年以上的、药物设计与筛选相关的从业经验。

2.     临床前研究与临床研究[6]

2.1 临床前研究

人们在获得临床前候选化合物之后，已经通过相关的模型试验初步证明了药物的安全性与有效性。在临床前研究中，人们使用比药物发现阶段更为复杂的生物模型（如鼠、猴等实验动物）进行药学实验，进一步确认药物在这些动物体内的发挥作用的程度与代谢过程，从而预测这种药物在人体中的有效性与安全性。实际上，在药物发现阶段的模型生物实验与体外细胞实验，也是广义上的临床前研究：只不过它的测试对象相对于鼠、猴等实验动物更为简单，我们既可以将其归类为药物发现研究的一部分，也可以将其归类为广义的药物临床前研究的一部分。无论怎样归类，相关的体外试验与模型生物实验、动物实验，都为了在药物用于人体实验之前，预测有足够的安全性与有效性。

统管药物临床前研究的技术专家（在业界的头衔称为Head of Pre-Clinical Research）通常来自于药学背景，ta需要对于药物在不同细胞系以及模型生物体内的代谢规律、毒理规律有深刻的理解。因此，除了药学知识之外，该名技术专家通常也需要相关的化学与生物学知识的积累。

2.2 首次药物临床试验申请（Investigational new drug, IND）

药物的IND申请是新药研发管线中的第一个里程碑。一方面，它标志着新药研发公司与相关的药物监管机构（如中国的NMPA、美国的FDA、欧盟的EMA等）在这个药物分子上进行第一次信息交流；另一方面，它也标志着新药研发公司在此之前的大量人力物力投入被汇总、取得初步成效、引起市场关注。

在IND申请过程中，新药研发公司会按照当地监管机构的法律条款要求，[7]以相应的格式准备药品申请首次临床试验的信息。药品的主要技术信息包括但不限于：药品的药理学与毒理学信息；药物活性成分与制剂的化学、制造与质量控制信息。通过这些信息，当地监管机构确认该项申请对应的药物预计有足够多的安全性、有效性、且质量有保证；随后，监管机构通常以默示许可[8]的方式批准该药物的临床试验过程。

统管药物注册申报的技术专家（在业界的头衔称为Head of Regulatory Affairs）的专业背景可以是药学、化学、生物学、医学的任意一种。对于新药的IND申报与后面将要介绍的NDA申报，该名技术专家需要有统括所有相关知识与技术领域信息的能力。同时，该名技术专家与药物监管部门的实战交流经验很重要：经历了多个成功的IND申报与NDA申报的技术专家，往往在市场上更受新药研发公司欢迎。

2.3 临床I期至III期研究

一个药品的IND申请获得当地监管部门批准之后，新药研发公司即可在当地进行临床试验。

临床I期研究通常招募20至100名健康志愿者，以低于治疗用剂量的药物（但随着试验的进行，剂量可以逐渐增大至治疗用剂量）用于志愿者身上。临床I期研究的主要目的是：进一步证明该药物在被证实可以治病之前，是安全的；同时，一些实验数据也预示该药物针对于某种病症，是有效的。临床I期研究的成功率约为70%。

临床II期研究通常招募100至300名相关疾病的患者，使用治疗剂量的药物用于患者身上。临床II期研究的主要目的是：证实该药物是否确实产生效果；药物在用于治病的同时，是否会产生明显的副作用；药品产生效果与副作用之间，进行相应的权衡，是否进入后续研究阶段。临床II期研究的成功率约为33%。

临床III期研究通常招募300至3000名相关疾病的患者，使用治疗剂量的药物用于患者身上。临床III期研究的主要目的是：在药物进入市场进行销售之前，进一步在大规模的人群中权衡药品的治疗效果与产生的副作用之间的关系；即进一步确认药品的安全性与有效性。临床III期研究的成功率约为25-30%。

药物临床研究的每个阶段向下一阶段的成功推进，都是药物研发管线中的里程碑。这主要与药物临床研究的经济基础相关：每一个临床研究阶段的成功、推向下一阶段之时，需要招募的临床试验对象就要在数量级上增加一次；而人作为试验对象，对应的成本消耗是巨大的。因此，我们可以看到在市场上，创业型的药物研发公司在一条新药研发管线临床I期研究取得成功之后，一般会进行通过下一轮融资、或者被大型药物企业收购的方式，获得下一阶段临床研究的经费。而药物临床II期、III期研究，执行主体大概率是中型、大型制药公司：市场上人们关注的某一个药物在热点适应症临床III期试验的成功与否，相关消息的放出将会直接影响该制药公司在短期内的股价走势。

统管药物临床阶段研究的技术专家（在业界的头衔称为Head of Clinical Research/Trials）通常来自于医学背景，且越到临床后期的研究，需要的医学专业相关能力越多。该位技术专家需要在伦理允许的范围内设计与执行临床试验、归纳总结数据，以便在长期的医疗实践中观察试验用药物对于病人产生的利弊。同时，在激烈的市场竞争环境中，协调临床试验部门与药品注册申报部门的进度、以最快的速度向药品监管机构提供最有支撑力的NDA申请数据，也是药物临床阶段研究的技术专家在市场中的核心竞争力之一。

2.4 新药注册上市申请（New drug application, NDA）

NDA是新药研发公司在新药研发过程中，距离上市销售的最后一道关卡。新药研发公司将药物在临床试验阶段的各种信息以三大部分技术内容呈现给药物监管机构[9]，它们分别是：质量相关文件（含原料药与制剂的生产与质量控制等内容）[10]、安全性相关文件（含药物的药理学与毒理学等内容）[11]、有效性相关文件（含临床药理、临床有效性、临床安全性、临床利弊权衡等内容）[12]。药品监管机构如果认为申请单位提供的材料足以证明该药物安全、有效、质量可控，便可以批准该药物在市场上的销售。

与临床III期研究结果的消息披露一样，NMPA、FDA、EMA等监管机构批准或者不批准某一个重要的药物的NDA申请，相关消息也会在短时期内很大程度影响相关制药公司的股价走势。

2.5 临床IV期研究（药品上市后不良反应监测）

一个新药在获得NDA批准之后进行市场销售，不意味着药物研发工作的终结。药物研发公司有义务监控一种新药在上市之后，产生的各种可能的不良反应。这些不良反应案例可以由开具处方的执业医师报告，也可以由产生不良反应的患者本人报告。如果药品的不良反应报告数目众多，新药研发公司有可能需要重新衡量该药品对于病人产生的利弊；如果必要，新药研发公司需要停止销售并召回相关药品。

而一个新药如果在医疗实践中被证实治疗效果好、副作用小，则其在市场中的普及率会进一步加大、相应的利润回报增多。这类新药也是大型制药公司收入来源的基本盘。

3.     化学、制造与质量控制（Chemistry, Manufacturing and Control, CMC）

新药研发的一个基本伦理是：在药物用在病人身上之前，首先保证药品不对病人产生多余的危害。

无论中医或者西医，药品制造生产过程中，不可避免地会产生杂质。杂质是否会影响药品的功效？药品的有效剂量在生产的各批次之间是否保持一致？如何避免产生对人体存在巨大潜在风险的杂质、或者将其限定在风险可控的范围内？药品质量是否会随着时间、温度、光照的因素而受到影响？如何设定保质期？

为了回答这些问题（当然，CMC领域的工作不仅限于这些主题），新药研发的CMC业务领域在药物研发进入到临床前研究阶段的时候，就需要与整个研发团队配合，为实验动物与受试者提供质量可控的药物。

新药研发在各个临床阶段的生产制造策略与质量控制策略各不相同。笔者的专业背景与职业背景从属于该领域，相关细节性的内容，将在教材中的后续内容中介绍。

统管小分子新药CMC业务领域的技术专家（在业界的头衔称为Head of CMC）通常来自于合成化学、工艺化学、制剂学、化学工程学背景。该位技术专家需要对于药物活性成分与药物制剂的生产与质量控制过程有深刻的理解；同时，ta对于分子生物学与药学也需要有相关的知识储备，以便在整个研发过程中进行团队之间的协调。

4.     本篇总结与展望

从上述信息可以看到，小分子新药的研发是一类涉及到学科知识范畴错综复杂的业务领域：它的技术密集程度、对于科技进展的依赖程度，在现存的诸多行业中应该是顶尖级的。我国每年培养数以百万计的生物学、药学、医学、化学、工程学人才队伍，是这一行业发展的坚实基础。但高端人才的培养，需要依赖于中国高等教育乃至于基础教育在质量上的进一步提升：现在行业内能够执行小分子新药研发的核心技术业务的工作者，在中国依然很稀缺。

[1] 维基百科：drug discovery

[2] 生命科学领域内，有一个学科叫做蛋白质组学。该学科的工作就是将组成人体的每种蛋白质进行分离和结构鉴定，进而测知这种蛋白质究竟在人体内可能承担什么样的工作。生命科学领域的蛋白质组学研究，可以类比于国家统计局进行的行业普查。到目前为止，人们还不清楚人体内部蛋白质种类的准确数量，但具体范围应该在一万至十万之间。

[3] https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2012/summary/

[4] https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/summary/

[5] http://www.yinfotek.com/blog/lead

[6] 维基百科：Phases of clinical research

[7] NMPA相应的法律条文为《药品注册管理办法–药物临床试验》（国家市场监督管理总局令（2020年）第27号）；FDA相应的法律条文为《Code of Federal Regulations Title 21, Part 312》

[8] 即30天内（FDA）或60天内（NMPA）若没有“不可以进行临床试验”的答复，就意味着批准

[9] ICH guidelines – M4: The Common Technical Document (CTD)

[10] ICH guidelines – M4Q: Quality

[11] ICH guidelines – M4S: Safety

[12] ICH guidelines – M4E: Efficacy