水木未来·视界iss.12丨抗肿瘤治疗靶点GITR的全长冷冻电镜结构

来自康奈尔大学医学院（Weill Cornell Medicine）和斯隆·凯特林癌症研究所（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的研究人员利用冷冻电镜技术，成功解析了一种抗癌免疫疗法的靶向受体结构。这一成果可能有助于科学家对现有的部分癌症治疗手段进行改进。

doi: 10.1126/sciadv.abm4552

这项研究于2月25日发表在Science Advances上，研究小组利用冷冻电镜（cryo-EM）揭示了糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（GITR）的全长结构，而此前的相关研究仅能实现对该蛋白的碎片结构进行解析。这项工作还显示了受体如何与一种治疗性抗体和受体本身自然生成的蛋白质配体相互作用。

研究小组所用的结构解析方法可能有助于推进对其他肿瘤坏死因子（TNF）受体的类似研究，这些受体在人体的免疫和维生系统中发挥着至关重要的作用。

共同第一作者、康奈尔医学院的生物物理学助理教授Joel Meyerson说："TNF受体是个大家族，在成功解析全长结构之前的30年间，我们一直在用X射线晶体学对它们进行结构研究。这些研究内容提供了关于受体部分的宝贵信息。不过，借助冷冻电镜，我们第一次能够看到一个全长的TNF受体。"

当GITR被激活时，它关闭了抑制免疫反应的免疫细胞。因此，GITR是癌症免疫疗法的一个预期靶点，用于激活摧毁肿瘤细胞的免疫反应。Anti-GITR抗体的临床前研究表明，它们可以对淋巴结、皮肤和结肠的癌症进行有效治疗。目前，临床医师们正在推进Anti-GITR抗体癌症疗法的人体临床试验。

共同第一作者、康奈尔大学医学院的博士生Changhao He说："肿瘤坏死受体是抗肿瘤癌症疗法的重要靶点，研究它们如何被自然激活、或被Anti-TNF抗体治疗激活是至关重要的"。

借助冷冻电镜，该研究团队使用添加抗体的方法成功解析了受体的结构，并发现完整的GITR受体是由两个月牙形GITR蛋白单体形成的。此外，该小组还比较了抗体和配体的活性。

研究小组表示："我们能够证明，抗体实际上是模仿配体来驱动免疫信号的。配体和抗体都会使受体聚集在一起。免疫学认为受体的聚集会增强下游的信号传导，而我们的研究提供了支持这一假说的证据。"

该研究的共同第一作者、癌症免疫学家Taha Merghoub说："了解临床开发中的药物活性背后的机制是确保其治疗成功的关键。这种跨学科的合作，将确保更快地开发基于机制的方法，以改善当前和未来潜在的治疗干预措施。"

Meyerson和他的同事已经知道了受体的聚集可以驱动免疫信号，但他们仍想进一步了解它是如何工作的。他们还计划使用冷冻电镜研究更多的TNF受体，以确定它们是否也使用这种信号传导机制或不同的机制，以期对现有的药物进行强化或改进。研究小组积极地认为，结构生物学正越来越多地成为药物研发的一部分。他们希望这项研究能给药物开发者提供另一条可行的思路。

转载自Cornell Chronicle

"Study reveals structure of anti-tumor therapy's target"

水木未来·视界丨iss. 12