医学免疫学第十二章T淋巴细胞介导的适应性免疫应答

写在前面：

1） 细胞免疫的作用：抗肿瘤免疫、抗病毒免疫、抗细胞内寄生菌免疫、Ⅳ型超敏反应、移植排斥。总之只要是涉及到胞内免疫均属于细胞免疫。

2） T细胞介导的适应性免疫即细胞免疫，是一个连续的过程，分为三个阶段（均是重点）：

 T细胞对抗原的特异性识别

 T细胞活化、增殖和分化

 效应T细胞的产生及效应阶段

3） 在胸腺中发育成熟的T细胞迁入外周免疫器官，并在体内再循环。初始T细胞借其TCR与APC表面的pMHC特异性结合，在共刺激信号及细胞因子的作用下活化、增殖，进而分化为效应T细胞，发挥免疫作用。

1、 T细胞对抗原的识别

初始T细胞的TCR与APC提呈的pMHC特异性结合的过程称为抗原识别。这是T细胞活化的第一步，遵循MHC限制性（决定了任何T细胞仅识别由同一个体APC提呈的pMHC）。

1） T细胞与APC的非特异性结合——为T细胞和抗原肽提供选择

从各器官组织摄取抗原并加工和表达pMHC的APC进入外周免疫器官，与定居于胸腺依赖区的初始T细胞相遇，两者通过表面的黏附分子对发生短暂的可逆性结合。未能特异性识别相应抗原的T细胞与APC分离，仍定居于胸腺依赖区或进入淋巴细胞再循环。能特异性识别pMHC的T细胞则进入特异性结合阶段。

黏附分子：LFA-1、CD2（LFA-2）表达于T细胞；ICAM-1、LFA-3表达于APC。

2） T细胞与APC的特异性结合

TCR特异性识别相应的pMHC后，LFA-1构象改变，增强与ICAM-1的亲和力，从而稳定并延长T细胞与APC间结合的时间。

此时，T细胞与APC的结合面主动形成一种称为免疫突触的特殊结构。形成初期，TCR-pMHC分散在周围，然后向中央靠拢，最终形成以一组中央为TCR-pMHC，外围为CD80/86-CD28等共刺激分子对、最外围为LFA-1-ICAM-1等黏附分子对形成的免疫突触。免疫突触作用：①增强T细胞与APC的结合②促进T细胞信号传导分子的相互作用。

T细胞共受体CD4/8分别识别并结合APC表面的MHCⅡ类分子和MHCⅠ类分子，增强TCR与pMHC结合的亲和力和TCR传导。

2、 T细胞的活化、增殖和分化

 T细胞的完全活化依赖于抗原刺激信号、共刺激信号和细胞因子作用。T细胞活化是其增殖分化的基础。

1） 活化第一信号——抗原刺激信号

APC将pMHC提呈给T细胞，TCR特异性识别结合在MHC分子槽中的抗原肽，导致CD3与共受体CD4/8的胞浆段相互作用，激活与胞浆段尾部相连的蛋白酪氨酸激酶，使CD3胞浆区ITAM中的酪氨酸磷酸化，启动激酶活化的信号转导分子级联反应，最终使得T细胞初步活化。这是T细胞活化的第一信号（抗原刺激信号）。同时与T细胞接触的APC也被活化，并上调共刺激分子等活化相关分子的表达。

2） 活化第二信号——共刺激信号

T细胞与APC细胞表面多对共刺激分子（如CD28、CTLA-4和CD80、CD86, ICOS和ICOSL,CD40和CD40L,PD-1和PD-LI）相互作用产生T细胞活化所需的第二信号（共刺激信号）,导致T细胞完全活化。活化T细胞诱导性表达一系列细胞因子和细胞因子受体，而活化的APC 也产生多种细胞因子，这些均为T细胞增殖和分化奠定基础。如缺乏共刺激信号，第一信号非但不能有效激活特异性工细胞，反而导致T细胞失能。

根据效应不同，可将共刺激分子分为正性共刺激分子和负性共刺激分子（共抑制分子）。CD28是最重要的共刺激分子，其主要作用是促进IL-2基因转录和稳定IL-2mRNA，从而有效促进IL-2合成。

CTLA-4是重要的共抑制分子。CTLA-4在T细胞活化后诱导性表达，与CD80/86亲和力大于CD28，可竞争抑制CD28的作用并启动抑制信号。二者相互作用实现了免疫应答的有效启动、适度效应和适时终止。

3） 细胞因子促进细胞增殖、分化

IL-1和IL-2对T细胞增殖至关重要。缺乏细胞因子将导致T细胞活化后凋亡。

 增殖、分化

1） CD4+T细胞的分化

Th0经活化后发生增殖和分化。Th0受不同细胞因子的调控向不同方向分化，介导不同的免疫应答类型。

IL-12和IFN-γ等可诱导Th0向Th1分化——Th1主要介导细胞免疫应答。

IL-4等可诱导Th0向Th2分化——Th2主要介导体液免疫应答。

TGF-β和IL-2可诱导Th0向Treg分化——负性免疫调节作用；维持自身免疫耐受。

经DC活化的CD4+T细胞表达ICOS,活化B细胞通过表面ICOSL与之结合诱导其进一步分化为Tfh，在趋化因子作用下迁入淋巴滤泡，在B细胞分化为浆细胞、产生抗体和Ig类别转换中发挥重要作用。

IL-6、IL-1β和IL-23则在诱导人Th0向Th17分化过程中发挥关键作用——固有免疫

2） CD8+T细胞的分化

两种方式：

第一种方式为Th细胞依赖性的。当靶细胞不表达共刺激分子，不能有效激活初始CD8+T细胞，需要APC和Th的辅助。胞内病毒抗原和肿瘤抗原以及同种异体MHC抗原以可溶性抗原的形式被APC摄取，可在细胞内分别与MHCI类分子和MHCⅡ类分子结合形成复合物，表达于APC细胞表面。pMHCⅡ结合TCR后，激活Th;而pMHCI结合TCR后，活化CD8+T细胞。CD8+T细胞在pMHCⅠ的特异性活化信号和Th细胞释放的细胞因子共同作用下，增殖分化为CTL。

第二种方式为Th细胞非依赖性的。高表达共刺激分子的病毒感染DC,可不依赖Th细胞辅助而直接刺激CD8+T细胞产生IL-2，诱导CD8+T细胞增殖分化为CTL。

3、 T细胞的免疫效应和转归

CD4+T细胞

1） Th1

Th1的效应主要有两种：一是通过直接接触诱导CTL分化；二是通过释放的细胞因子募集和活化单核巨噬细胞和淋巴细胞，诱导细胞免疫反应，又称为单个核细胞浸润为主的炎症反应（迟发型超敏反应）

l  Th1对巨噬细胞的作用 Th1可通过活化巨噬细胞及释放各种活性因子增强巨噬细胞清除胞内寄生病原体的能力。

①    活化巨噬细胞：Th1通过表达CD40L和分泌IFN-γ，向巨噬细胞提供活化信号；而活化的巨噬细胞也可通过上调CD80、CD86和MHCⅡ类分子和分泌IL-12，进一步增强Th1的效应。

②    诱生并募集巨噬细胞：Th1产生IL-3和GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）,促进骨髓造血干细胞分化为单核细胞。Th1产生TNF-a和MCP-1，可分别诱导血管内皮细胞高表达黏附分子，促进单核细胞和淋巴细胞黏附于血管内皮细胞；继而穿越血管壁趋化到局部组织。

l  Th1对淋巴细胞的作用Th1产生IL-2，可促进Th1、Th2、CTL和NK等细胞的活化和增殖，从而放大免疫效应。Th1分泌的IFN-γ可促进B细胞产生IgG，增强调理吞噬作用。

l  Th1对中性粒细胞的作用Th1产生的淋巴毒素即TNF-β和TNF-a,可活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体。

2） Th2

l  辅助体液免疫应答Th2通过直接接触辅助B细胞活化，还通过产生IL-4、IL-5、IL-10和IL-13，促进B细胞的增殖和分化为浆细胞，产生抗体。

l  参与超敏反应性炎症Th2分泌IL-5激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性细胞，参与超敏反应的发生和抗寄生虫感染。

3） Th17

Th17的主要功能是通过诱导中性粒细胞为主的炎症反应，吞噬和杀伤细菌和真菌，以及维持消化道等上皮免疫屏障的完整性，在固有免疫中发挥重要作用。自身免疫病。

4） Tfh

①    促进生发中心发育和浆细胞形成

②    参与抗体类别转换

③    调节Tm

④    功能过强引发抗体介导的自身免疫病；功能缺陷导致生发中心形成障碍。

5） Treg  负性调控

CD8+T细胞

  CTL可高效、特异杀伤感染胞内寄生菌的细胞、肿瘤细胞，而不损伤正常细胞。

CTL杀伤靶细胞的过程

l  效-靶细胞结合CTL高表达黏附分子（如LFA-1、CD2）,可有效结合表达相应配体（如ICAM-1、LFA-3）的靶细胞。TCR识别靶细胞提呈的pMHCⅠ类分子后形成免疫突触，使CTL分泌的效应分子在局部形成很高的浓度从而选择性杀伤所接触的爬细胞，而不影响邻近的正常细胞。

l  CTL的极化 CTL识别把细胞表面pMHCⅠ类分子后，TCR和共受体向效-靶细胞接触部位聚集，导致CTL内某些细胞器的极化。

l  致死性攻击  两条途径：

①    穿孔素/颗粒酶途径

穿孔素和颗粒酶均贮存于胞浆颗粒。穿孔素类似于补体C9,单体可插入靶细胞膜，在Ca2+作用下，多个穿孔素聚合成孔道，使颗粒酶迅速进入细胞。

颗粒酶是一类丝氨酸蛋白酶，进入靶细胞后通过激活调亡相关的酶系统而诱导靶细胞凋亡。

②    死亡受体途径

CTL可表达膜型FasL 或分泌TNF-α分别与靶细胞表面的Fas和TNF受体结合，诱导靶细胞凋亡。

4、T细胞介导免疫应答的生物学意义

1）抗感染

2）抗肿瘤

3）迟发型超敏反应

4）免疫调节

5、活化T细胞的转归

发挥效应作用后，效应T细胞需要被清除，仅仅留下少量Tm。

1） 效应T细胞的清除

Treg的负性调控

活化诱导的细胞死亡 自发 活化T细胞Fas表达增多，最终被凋亡。清除自身免疫性T细胞克隆。

2） Tm形成

表型为CD45RA-CD45RO+。更易激活，活化时对共刺激信号依赖程度较低，分泌更多细胞因子且对细胞因子作用更敏感。