胰腺癌潜力产品汇总：HER2/HER3双抗、FGFR、KRAS、溶瘤病毒

HER2靶点相关药物的研发改变了肿瘤治疗格局，从化疗时代跃迁到靶向治疗时代，而与Her2密切相关的Her3靶点，既往也一直未有药物的突破。但近年来，研发的热情在逐步增加，且在特定突变人群中有着良好的应用前景。

——2023 ESMO——

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已于10月20日-24日（中欧夏令时间CEST）在西班牙马德里召开。ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。

有着“癌王”之称的胰腺癌领域是一直关注的疾病领域，在化疗和靶向治疗时代，相关治疗药物研究进展缓慢，免疫治疗时代也迎来诸多研究的失利，与胰腺癌的强结缔环境及免疫抑制微环境是密不可分的。多靶点、多药物、多手段联合逐步成为胰腺癌治疗的新方向。

——2023 ESMO丨HER2/HER3双抗——

2023年7月5日， Merus宣布美国FDA已授予公司HER2/3双抗zenocutuzumab（Zeno）突破性治疗认定（BTD），

用于治疗此前接受过全身治疗的晚期不可切除或转移性NRG1融合（NRG1+）非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

2023年6月30日，FDA授予zenocutuzumab另一项BTD，

用于治疗在既往全身治疗进展后或没有令人满意的替代治疗方案的NRG1+胰腺癌患者。

Zenocutuzumab是利用Merus的Biclonics技术和MeMo技术开发的靶向HER-2和HER-3的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)增强型双特异性抗体，对接HER2，阻断NRG1与HER3的结合，防止HER2与HER3在下游信号传导中的异构化。该药物利用两种机制克服肿瘤细胞对HER2靶向疗法的抵抗，阻断生长和存活途径来阻止肿瘤扩增以及募集和增强免疫效应细胞来消灭肿瘤。

2023年ESMO大会上也公布了两项Zeno在胰腺癌、肺癌的研究结果，整理如下。

NCT02912949.

研究方法：

纳入患者要求如下：NGS确定的晚期NRG1+PDAC患者（pts），既往接受过或未接受标准治疗的候选患者，年龄≥18岁，ECOG PS ≤2，具备可测量（RECIST v1.1）或可评估病灶。

给予Zeno（750mg IV Q2W）直到疾病进展或不可接受的毒性。美8周进行一次影像学评估。主要终点是研究者根据RECIST v1.1评估的客观有效率（ORR）。次要终点包括反应持续时间（DOR）和安全性。

研究结果：

截至2023年2月1日，共有38名NRG1阳性胰腺导管腺癌患者（其中33名为原发性、5名为扩展接受程序）入组。在27名接受了至少1剂Zeno并在2022年8月1日前入组的患者中评估了疗效，以便有机会进行至少6个月的随访，并符合主要疗效人群的标准。患者的中位年龄为49岁（范围21至72岁），男性占52%，44%/52%/4%的患者具有ECOG PS为0/1/3。患者平均接受了2种系统治疗（范围0-5种），其中93%使用了FOLFIRINOX和/或基于吉西他滨的治疗。所有患者均有肝转移和可测量的疾病。常见的融合伴侣是ATP1B1（52%）和SLC4A4（11%）。

经确认的总体有效率为44%（95% CI为26-65），其中1例为完全缓解，11例为部分缓解。大多数（22/27；81%）患者的靶病灶缩小，并且16/19（84%）患者的CA 19-9水平较基线下降了50%以上。

中位持续缓解时间为9.1个月，其中4/12（33%）患者的缓解仍在继续。Kaplan Meier估计的6个月持续缓解率为64%。在接受Zeno治疗的38名患者中，<5%的患者出现了不考虑因果关系的3级以上个体不良事件。没有患者因与治疗相关的不良事件而停止使用Zeno。

研究结论：

在这次更新的分析中，Zeno在先前接受治疗的晚期/转移性NRG1阳性胰腺导管腺癌患者中继续展现了前所未有的疗效，在减少病情和持久缓解方面表现出色，并且安全性良好。

NCT02912949.

研究方法：

招募了已经进行NGS（二代测序）确诊为晚期NRG1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者（之前接受过标准治疗或者不适合接受标准治疗），年龄≥18岁，ECOG PS评分为2，且具有可测量（根据RECIST v1.1）或可评估的病灶。给予Zeno（750 mg静脉注射，每两周一次），直至疾病进展或无法接受的毒副作用。每隔8周进行肿瘤影像学评估。主要终点是调查者评估的按RECIST v1.1标准的客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）和安全性。

研究结果：

截至2023年2月1日，招募了85例NRG1阳性NSCLC患者（78例为eNRGy/7例为EAP）。对65例接受至少1剂Zeno并在2022年8月1日之前入组的患者的疗效进行评估，以便有机会进行至少6个月的随访，并符合主要疗效人群的标准。患者的中位年龄为64岁（范围32-86岁），65%为女性，29%/63%/5%的患者的ECOG PS评分为0/1/2（2例缺失）。大多数患者是亚洲人（52%）或白人（37%），77%具有内脏转移，98%的患者具有腺癌组织学类型，1例患者的疾病不可测量。

常见的融合伴侣是CD74（52%）和SLC3A2（23%）。患者接受了中位数为2种的先前系统治疗（范围0-6种），其中78%接受过以铂类为基础的化疗；12%为治疗原始患者。在64例具有可测量疾病的患者中，

经确认的

客观缓解率为34%（22/64；95% CI为23-47）。64例患者中有50例（78%）的靶病灶缩小。中位DOR为12.9个月，11例患者的缓解仍在继续（50%）。Kaplan-Meier估计的6个月DOR率为79%。

在接受Zeno治疗的85例患者中，<4%的患者出现了不考虑因果关系的3级以上个体不良事件。没有患者因与治疗相关的不良事件而停止使用Zeno。

研究结论：

在这次更新的分析中，Zeno在晚期NRG1阳性NSCLC患者中表现出强大且持久的疗效，安全性良好。

—— HER3单抗——

抗体领域最具代表性的是ElevationOncology 开发的HER3单抗—Seribantumab，临床前数据优异，目前正在开展针对实体瘤的2期篮式临床试验（CRESTONE, NCT04383210）。

Seribantumab是一种全人源IgG2单克隆抗体。临床前实验表明，Seribantumab阻止了携带NRG1基因融合细胞中HER3信号的激活，并破坏了整个ERBB家族信号通路的稳定性，包括HER2、EGFR和HER4的激活。

——HER3成药困难性——

HER2（人表皮生长因子受体2，又名ERBB2）在靶向药物领域的知名度，不输于肿瘤免疫治疗领域的PD-1，抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗的威名，也不输于当下火热的一众抗PD-1单抗，且基于HER2靶点的ADC药物研发，也是当下竞争异常激烈的方向。

HER2/ HER3异源二聚体激活相关下游信号通路

值得一提的是，

HER2作为肿瘤治疗的成熟靶点，迄今为止，人体内尚未发现能与HER2直接结合的配体，HER2必须与家族其他成员（如HER3）组成同源或异源二聚体，HER2二聚化后构象发生改变，激活胞内的酪氨酸激酶活性，继而再激活下游通路节点（MAPK信号通路和PI3K/AKT信号通路），从而发挥相应的生理作用。

另外，HER3在正常成人的胃肠道、生殖系统、皮肤、神经系统、泌尿道和内分泌系统中均有表达而HER3蛋白的过度表达与许多癌症相关，包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等 [2]。基于此，不少研发机构也将注意力由竞争激烈的HER2转移到HER3上，期冀这个与HER2同家族的靶点，也能作为肿瘤治疗的新靶点。

靶向HER3的抗肿瘤设计理论  靶向HER3的肿瘤药物研发，之所以进展缓慢。主要是由于HER3本身结合力较低，不具有如HER2等其他家族成员的内在激酶活性，且没有合适的反映HER3激活与否的Biomarker，进而给药物研发带来非常大的困扰。 但正如BRCA之于PARPi的点石成金，HER3也一直在等待它的白马王子的出现。目前来看，HER3这个灰姑娘的白马王子，就是当下肿瘤治疗领域的另一个明星靶点—NRG 1 （配体神经调节蛋白1，又称HRG 1）。 NRG1是表皮生长因子（EGF）配体家族的一员，在体内，NRG1可与 HER3 结合，进而使得HER3发生构象的改变，从而实现二聚化、磷酸化和信号通路的激活。由此而见，HER2、HER3、NRG三者，在体内，是PI3K/AKT、MAPK等信号通路上游重要的信号源。基于HER3在其中的桥接作用，通过靶向HER3，继而阻断HER3/HER2异质二聚体的构成或者阻断NRG与HER3的结合，理论上将为癌症的治疗带来新的突破。

特别是NRG1可以作为HER3靶点药物的激活Biomarker，且NRG1基因融合发生在0.2%的实体瘤中，包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌等，在某些亚型中发生率高，如肺部浸润性黏液性腺癌（7%-31%）、胰腺导管腺癌（6%）。 NRG1融合实体瘤  另外，由于致癌互斥机理，当在肿瘤中发现NRG1融合蛋白时，通常不会存在其他已知的致癌驱动基因变异，例如EGFR，KRAS，ALK，ROS1和RET变异等。基于以上种种优势， NRG1本身就是完美的肿瘤治疗的有效靶标。再加上目前临床常用的化疗，免疫治疗，对于携带有NRG1融合的患者，治疗反应不佳。HER3相关药物的研发，对于NRG1融合肿瘤患者，是值得期待的。

——FGFR——

近年来，随着

FGFR（FibroblastGrowth Factor Receptors，成纤维生长因子受体）

的研究越来越透彻，在肝胆胰领域也迎来诸多研究突破。

FGFR由胞外配体结构域和胞内酪氨酸激酶域构成的受体酪氨酸激酶，包括FGFR1\FGFR2\FGFR3\FGFR4四种亚型。正常条件下，FGFR参与包括胚胎发育、代谢平衡、组织修复和再生等生理过程；而一旦出现扩增、融合或激活型变异，将导致FGFR信号过度激活，进而促进细胞增殖、生存、肿瘤药物抵抗、血管生成及更重要的免疫逃逸。

FGF/FGFR 信号通路在HCC的作用

FGF/FGFR信号传导通路包括RAS-RAF-MAPK、PI3K-AKT、信号转导子和转录激活子（STAT）以及磷脂酶Cγ（PLCγ）等，这些通路是正常细胞生长分化所必需的，几乎存在于所有器官的发育、血管的生成以及淋巴管的生成当中，是人体最重要的通路之一。

FGFR家族包括四种受体酪氨酸激酶（RTKs），即FGFR1至FGFR4。FGFR1-4共享类似的结构组织。第五名成员，FGFR5（也称为FGFRL1），保留配体结合能力，但缺乏细胞内催化域。FGF家族“成员”数量高达18种以上，

通过四个重要基因(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)激活。

 FGFR在肿瘤中的信号通路

FGFR是目前靶向药物研发的一个热门靶点，竞争相对比较激烈，目前国内外多家企业布局，相信随着企业的不断努力，未来会有更多的FGFR靶向药物获批问世。

2023 ESMO大会上报道了一项FGFR抑制剂治疗胰腺癌的研究。

厄达替尼 (erdafitinib)治疗成纤维细胞生长因子受体改变（FGFRalt）的成年胰腺癌患者的一项II期、开放标签：RAGNAR 研究的一个臂

背景：

厄达替尼（erda）是一种口服选择性泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂，被批准用于治疗携带有FGFR3或FGFR2突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者。RAGNAR研究的中期结果表明，在标准治疗失败后的特定的FGFRalt的晚期实体瘤患者中展示出

tumor agnostic efficacy 

（Loriot et al，ASCO 2022）。在这里，我们报告了RAGNAR研究中胰腺癌症患者的治疗结果。

方法：

具有FGFR1-4alt（突变或融合）的晚期或转移性胰腺癌患者，经过一线以上标准治疗后疾病进展，并且已经使用完标准治疗方案的胰腺癌患者接受口服厄达替尼治疗，直到疾病进展或不可忍受的毒性。主要终点是IRC评估的ORR。次要终点包括反应持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、PFS、OS和安全性。

结果：

在数据截止时（中位生存期f/u 15.24 mo），18例胰腺癌患者接受了厄达替尼治疗。中位年龄为60.5岁（34-78岁）；17例（94.4%）有内脏转移； 中位前线标准系统治疗线数为3（1-9）；1例（5.6%）对最后一线标准治疗有反应。

所有18例患者都有FGFR融合（14例FGFR2，4例FGFR1）；无FGFR突变。所有受试者均未出现KRAS共变异。

IRC评估的

ORR为55.6%

（95%CI 30.8-78.5）。中位反应开始时间为1.45个月。在FGFR1和FGFR2融合的患者中观察到反应。中位DCR为94.4%。中位DOR、PFS和OS分别为7.1个月、7.0个月和19.7个月。研究者评估的疗效数据与IRC相当。

最常见的不良事件（AE）是口干（72%）、腹泻（67%）、口腔炎（67%），皮肤干燥（67%）和高磷血症（56%），以及发烧（50%）；严重不良事件5例（28%）；2例（11%）因不良事件而终止治疗。未观察到与治疗相关的死亡。

结论：

厄达替尼（erda）在患有FGFRalt的胰腺癌患者中展示出极具潜力的具有临床意义的活性。安全数据与既往erda的安全状况一致。

临床试验号：NCT04083976

Garsorasib（D-1553）是由益方生物自主研发的一款新型、高效的KRAS G12C选择性抑制剂

D-1553治疗KRAS G12C突变的晚期胰腺癌

背景：

在大约90%的胰腺癌中发现KRAS突变，其中1-2%是KRAS G12C。D-1553在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌和结直肠癌患者（pts）中显示出临床活性。在此，我们报道了D-1553治疗KRAS G12C突变晚期胰腺癌的初步临床数据。

方法：

纳入KRAS G12C突变型晚期胰腺癌患者（没有可用的标准治疗或对现有标准治疗复发或不耐受），以推荐的II期剂量口服600 mg BID接受D-1553治疗。研究终点包括安全性、药代动力学（PK）和疗效（RECIST，v1.1）。疗效终点包括客观反应、疾病控制（定义为客观反应或稳定疾病）和无进展生存期。还对安全性进行了评估。

结果：

截至2023年3月1日，共有10名晚期胰腺癌患者（中位年龄67.5岁[范围48-78]；60%为女性；70%为亚洲人；80%/20% ECOG PS 0/1；基线时100%为IV期；40%患者接受≥2种既往治疗[中位1]）。

截止数据时，5名（50%）患者仍在接受治疗。治疗和随访的中位持续时间分别为7.15个月（1.22-8.94）和8.10个月（4.47-9.23）。

客观缓解率为50.0%（5/10，其中1例确诊完全缓解，3例确诊部分缓解[PR]，1例未确诊PR），疾病控制率为80.0%（8/10）。中位无进展生存期为8.54个月（95%可信区间1.25-NA）。

任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）发生在7例（70.0%）患者中，最常见的（≥20%）为ALT升高、AST升高、食欲下降和腹泻。2例（20%）患者出现3级TRAE，包括ALT升高、AST升高和碱性磷酸酶升高。没有3级以上的TRAE，也没有导致死亡或D-1553永久停药的TRAE。

结论：

D-1553具有良好的耐受性，并且在既往治疗过的KRAS G12C突变的晚期胰腺癌患者中显示出有希望的抗癌活性。这项研究正在进行中，更多的结果将在会议上公布。

NCT04585035, NCT05383898.

Pelareorep(pela,溶瘤病毒)+阿替利珠单抗和化疗一线治疗晚期或转移性胰腺导管腺癌患者：GOBLET研究结果

背景：

Pela是一种静脉注射的未经修饰的溶瘤病毒，可选择性地在癌症细胞中复制并诱导先天性和适应性免疫应答。GOBLET研究评估了pela联合atezo+/-化疗治疗多种胃肠道癌症的安全性和有效性。在这里，我们报告了PDAC队列的临床和转化结果。

方法：

GOBLET是一项I/2期Simon两阶段篮子研究。PDAC患者必须具有可通过RECIST评估的局部晚期和/或转移性疾病病灶，并有资格接受1L治疗。患者接受pela、atezo和吉西他滨/nab紫杉醇治疗。第一阶段招募了13名可评估的患者（至少一次基线后肿瘤评估）。主要目标是安全性和有效性（客观有效率[ORR]）。PDAC的第一阶段成功标准是≥3个患者对治疗有反应。对基线（周期1第1天[c1d1]）、c2d1和c4d1采集的血液样本进行T细胞受体测序（TCR-seq），以评估治疗对T细胞repertoire的影响。

结果：

在接受治疗的患者中未观察到安全信号。中位年龄为61岁；92%患有转移性疾病（69%为肝脏）。13名可评估患者中有8名有部分反应，3名病情稳定，ORR为62%（已确认ORR为53%），CBR为85%。截至数据截止日期（2023年1月19日），中位反应持续时间为6.0个月；6个月无进展生存率（PFS）为72.9%（95%CI 36.8-90.5），6个月总生存率（OS）为82.1%（95%CI 44.4-95.3）。最终PFS/OS尚待确定。TCR-seq揭示了新的和先前存在的T细胞克隆的扩增。将提供最新疗效和TCR-seq结果。

结论：

Pela联合atezo和化疗具有良好的耐受性。ORR超过了预先规定的成功标准，与之前在1L PDAC中进行的PDAC临床试验的ORR相比是更为有利的。c2d1观察到的T细胞库的变化与之前的pela/检查点抑制剂研究一致，并将在稍后的研究时间点进行评估。

临床试验号：EudraCT 2020-00396-16。