综述丨胰腺癌局部治疗及肿瘤微环境的重建
一些影响因子较低的文献，我主要关注的是其综述性的文献，对于当下的一些研究进展会汇总的很详细。对于有着“癌王”之称的胰腺癌的局部治疗手段及肿瘤微环境的研究，是当下的研究热门领域。
摘要
尽管肿瘤治疗技术取得了长足进展，但胰腺导管腺癌（PDAC）的治疗仍然令人沮丧，即使是在局部和局部晚期胰腺癌患者，手术切除后复发率也很高。PDAC表现出化疗耐药性和免疫抑制表型，肿瘤微环境（TME）形成对化疗药物的基质屏障，并具有免疫抑制的环境。最近，干预性放疗在PDAC治疗中的应用越来越多，尽管它们并不代表一种护理标准，也不包括在临床指南中。
局部治疗方法，如放射治疗、热疗、微波或射频消融、不可逆电穿孔和高强度聚焦超声，对肿瘤组织发挥作用，改变成分和TME的结构，并可能增强化疗的作用。此外，它们的作用可以通过T细胞活化增加抗原释放和呈递，并减少肿瘤诱导的免疫抑制。
这篇综述总结了PDAC局部区域治疗的最新证据，它们对TME重塑的影响，促进胰腺癌患者更容易受到抗肿瘤药物的治疗作用。
正文
根据2020年全球癌症统计数据，胰腺癌的发病率排名第12位，年死亡人数排名第7位。且近年来，发病率和死亡率呈上升趋势，到2030年，胰腺癌将成为美国癌症相关死亡的第二大原因。在诊断时，不超过15-20%的患者有资格接受手术切除，而大约30-40%的患者处于临界可切除或局部晚期状体，其余患者为晚期转移状态。
可切除胰腺导管腺癌（PDAC）的治疗包括手术然后进行辅助化疗。优选化疗方案包括吉西他滨-卡培他滨以及mFOLFIRINOX用于体能状态良好的患者。对于边界可切除PDAC的患者，已经测试了各种治疗方案，但目前，对于最佳的治疗方法还没有达成共识。至于晚期胰腺癌患者，体能状况良好的患者，一线化疗方案包括吉西他滨加nab-紫杉醇或FOLFIRINOX，作为单独吉西他宾的替代方案。
尽管治疗手段取得了长足进展，但是PDAC的整体预后仍然很差，转移性晚期胰腺癌患者的中位总生存期（OS）约为12个月。PDAC是一种侵袭性肿瘤，通常在晚期被诊断出来，这限制了治疗手段的应用。此外，肿瘤细胞经常表现出对现有治疗手段的耐药性机制，从而降低药物的有效性。因此，开发新的治疗策略是一个重大挑战。
局部治疗的疗效和可行性目前正在调查中。局部治疗，如放射治疗、热疗、微波或射频消融、不可逆电穿孔和高强度聚焦超声，对肿瘤组织发挥作用，改变成分和TME的结构，并可能增强化疗的作用。此外，它们的作用可以通过T细胞活化增加抗原释放和呈递，并减少肿瘤诱导的免疫抑制。
这篇综述旨在总结PDAC局部区域治疗的最新证据及其对重塑肿瘤环境使其更易接受抗肿瘤治疗的应答。
PDAC的肿瘤微环境
图1. PDAC中肿瘤微环境（TME）的细胞组成示意图
PDAC的生物学行为强烈依赖于它与邻近组织的相互作用。TME是指癌症细胞周围的所有正常细胞、分子和血管。TME可以被认为是细胞和基质成分的动态网络；因此，它的组成和功能极其多样化，并且表现出瘤内和瘤间的异质性（图1）。
图2. PDAC微环境中关键分子相互作用示意图
PDAC表现出免疫抑制表型，TME通过触发促进免疫逃避和限制有效抗肿瘤免疫反应激活的机制，创造出胰腺导管腺癌的免疫抑制环境。CAFs可以通过释放免疫抑制细胞因子如IL-10和TGFB来抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTL）功能。在致癌的早期阶段，可以观察到促进免疫逃避机制的细胞的浸润，如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓源性抑制因子（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）。抑制Hedgehog通路导致myCAF和炎症CAFs增加，导致炎症浸润的改变（CD8 T细胞减少和调节性T细胞增加）（图2）。
局部治疗在PC中的作用及其对TME的影响
鉴于临床需要提高PDAC的治疗效果，开发新的治疗策略应考虑TME在支持肿瘤生长和促进治疗耐药性方面的重要作用。在这方面，局部治疗可以重塑TME，通过增强细胞毒性剂的递送或改变免疫浸润的组成。微波消融（MWA）、射频消融（RFA）、放射治疗（RT），不可逆电穿孔（IRE）、高强度聚焦超声（HIFU）和动脉内输液化疗由于其对肿瘤部位的特异性靶向作用而受到的关注逐步增加并减少不良事件的发生。
表1. 胰腺癌消融治疗的特点
# 免疫联合放化疗 临界可切除和局部进展期PDAC
——Cell Reports Medicine期刊——
Cell Reports Medicine是细胞出版社旗下的一本开放获取的医学期刊，创刊于2020年4月，发表临床转化研究和生物医学领域的前沿研究，2021年12月被SCI Expanded (SCIE) 收录。2022年6月，Cell Reports Medicine获得了首个半影响因子(partial impact factor)16.988分。
——摘 要——
南京大学医学院附属鼓楼医院胰腺肿瘤多学科团队（包括肿瘤科、胰腺外科、消化科、影像科、病理科和核医学科）基于既往的临床实践经验，于2020年5月起在国内外率先开展了PD-1 单抗联合 AG 方案化疗及同步大分隔放疗治疗潜在可切除胰腺癌的临床研究，其第一阶段研究结果近日在国际著名期刊《Cell Reports Medicine》上发表。结果表明，该种免疫联合放化疗作为潜在可切除胰腺癌的术前治疗手段能显著提高R0切除率和客观缓解率，延长生存期。
研究摘要
方法
LAPC或BRPC患者在第1天和第8天分别给予吉西他滨1000mg/m2和白蛋白紫杉醇125mg/m2，第1天给予替雷利珠单抗200mg Q3W。
两个周期治疗以后，同时进行SIB的低分割放射治疗（高剂量场：50 Gy/10次，剩余部分：30 Gy/10次）。4个疗程后再次评估手术可能性。
主要研究结果时ORR和R0切除率。次要终点包括安全性、mOS、mPFS，ctDNA。
本研究从2020年5月至2021年10月共入组胰腺癌患者29例，最终25例患者纳入分析。治疗期间先行 AG（3 周方案）化疗+PD-1 单抗治疗 2 周期，后复查 CT 评估疗效，若无进展则继续原方案药物治疗的同时行SBRT+SIB 大分隔加局部加量的放疗，放疗剂量为 PGTV: 50Gy/10f，PTV: 30Gy/10f。4 周期药物治疗结束后行影像学检查评估疗效，经胰腺肿瘤多学科团队讨论评估有无手术指征。符合根治性手术条件的患者转至外科行手术切除，术后行 AG化疗+PD-1 单抗辅助治疗 2-4 周期，后行定期随访。初次治疗前、2周期治疗后、4周期治疗后/术前及术后分别采集患者外周血进行肿瘤标记物和ctDNA检测。
本研究还探索了生物标记物以预测转化治疗的疗效与预后。结果发现：①治疗期间血清CA19-9持续下降的患者呈现出更长的生存期、更高的缓解率和更高的手术转化率；②外周血ctDNA分析显示，在第一次临床评估和基线之间最大体细胞变异等位基因频率（maxVAF）下降>50%的患者比下降≤50%的患者具有更长的生存期和更高的缓解率，且具有更高的手术切除率，预后更佳。
——J Hematol Oncol期刊——
期刊名：Journal of Hematology & Oncology
期刊名缩写：J HEMATOL ONCOL
期刊ISSN：1756-8722
E-ISSN：1756-8722
2022年影响因子/JCR分区：23.168/Q1
学科与分区：HEMATOLOGY - SCIE(Q1); ONCOLOGY - SCIE(Q1)
出版国家或地区：ENGLAND
——摘 要——
本文主要编译自J Hematol Oncol 期刊上的一篇最新文献，标题为：白蛋白紫杉醇联合吉西他滨化疗方案加卡瑞利珠单抗及放疗对比白蛋白紫杉醇联合吉西他滨化疗方案用于局部晚期胰腺导管腺癌：一项前瞻性队列研究
专门针对局部晚期胰腺癌（LAPC）患者的治疗选择较少，单独化疗的疗效有限。免疫治疗和放射治疗是LAPC潜在的有效治疗方法，两者都可能与化疗起到协同作用。因此，在这项前瞻性队列研究中，研究者比较了nab-紫杉醇加吉西他滨联合抗PD-1免疫药物和放疗（以下简称联合治疗）与nab-紫杉素加吉西他滨（单独化疗）治疗LAPC的疗效和安全性。
图1. 局部晚期胰腺癌患者接受联合治疗或单独化疗的两种治疗方式的示意图和生存分析。a.联合治疗和化疗的示意图；b.接受联合治疗或单独化疗的局部晚期胰腺癌参与者的总生存率Kaplan-Meier曲线；接受联合治疗或单独化疗的局部晚期胰腺癌参与者的无进展生存率的 c. Kaplan–Meier曲线
在联合治疗组中，参与者接受了常规分割放射治疗，剂量范围为54至63 Gy，分为28个部分，每3周静脉注射一次卡瑞利珠单抗200 mg，并在21天周期的第1天和第8天静脉注射nab-紫杉醇加吉西他滨，持续治疗8个周期，直到疾病进展、死亡或不可接受的毒性。在化疗组中，参与者在21天周期的第1天和第8天接受静脉注射nab紫杉醇加吉西他滨，共8个治疗周期。
表1. 根据RECIST 1.1标准对肿瘤反应和生存结果的总结
从2020年4月至2021年12月，纳入96名LAPC患者，其中32名患者接受联合治疗，64名患者在单个中心接受单独化疗。与单独化疗相比，联合治疗的中位总生存期（22.3个月vs.18.6个月，P=0.031）和无进展生存期（12.0个月比对10.5个月，P=0.043）明显更长。联合用药组和化疗组的严重不良事件发生率差异无统计学意义（P=0.856）。
总之，nab-紫杉醇加吉西他滨联合抗PD-1免疫疗法和放疗对LAPC患者是有效和安全的，值得在更大规模的随机试验中进行进一步研究。
参考文献
De Grandis MC, Ascenti V, Lanza C, Di Paolo G, Galassi B, Ierardi AM, Carrafiello G, Facciorusso A, Ghidini M. Locoregional Therapies and Remodeling of Tumor Microenvironment in Pancreatic Cancer. Int J Mol Sci. 2023 Aug 11;24(16):12681. doi: 10.3390/ijms241612681IF: 5.6 Q1 IF: 5.6 Q1 . PMID: 37628865IF: 5.6 Q1 ; PMCID: PMC10454061IF: 5.6 Q1 .
Du J, Lu C, Mao L, Zhu Y, Kong W, Shen S, Tang M, Bao S, Cheng H, Li G, Chen J, Li Q, He J, Li A, Qiu X, Gu Q, Chen D, Qi C, Song Y, Qian X, Wang L, Qiu Y, Liu B. PD-1 blockade plus chemoradiotherapy as preoperative therapy for patients with BRPC/LAPC: A biomolecular exploratory, phase II trial. Cell Rep Med. 2023 Mar 21;4(3):100972. doi: 10.1016/j.xcrm.2023.100972IF: 14.3 Q1 IF: 14.3 Q1 . Epub 2023 Mar 7. PMID: 36889321IF: 14.3 Q1 IF: 14.3 Q1 ; PMCID: PMC10040412IF: 14.3 Q1 IF: 14.3 Q1 .
