ADC药物临床研究探索地图
ADC药物及双抗产品在临床中逐步得到广泛的应用，且在临床研究探索中的产品也逐步增多，有必要对时下火热赛道ADC领域进行概览。
自己整理已获批ADC产品汇总
摘要
抗体偶联药物（ADC）领域经历了一场复兴，近年来获得了大量的研发投资，并在过去6年中陆续有药物获得批准。2022年11月，Elahere(mirvetuximab soravtansine)成为FDA批准的最新ADC（延伸：2023年5月12日又新批准了一款ADC药物：Trastuzumab duocarmazine）。迄今为止，已有超过260种ADC在临床试验中针对不同的肿瘤指示进行了测试。在这里，我们回顾了当前获得FDA批准的ADC（11个）、目前正在临床试验但尚未获得批准的药物（164个）以及在临床试验后中止的候选药物（92个）。这些经过临床测试的ADC进一步通过其靶向肿瘤抗原、连接子、药物载荷选择以及最高临床阶段的分析，突出显示了中止药物候选产品的限制因素。最后，我们讨论了在临床前阶段证明能改善治疗指数的生物工程修改，如果加入这些修改，可能会增加药物成功的可能性。
图1. FDA批准ADC时间表
迄今为止，已有12个ADC获得 FDA批准（绿色方框）。Mylotarg和Blenrep，由于在批准后试验中未能达到必要的研究终点，批准被撤回（红框）。Mylotarg随后被重新批准以较低剂量联合化疗。目前有11种ADC疗法获得了美国食品药品监督管理局的批准。
图2. ADC治疗活性限制因素
灰色箭头表示ADC进入细胞内部的途径。抗体与细胞表面的靶抗原结合，抗原-ADC复合物通过内吞作用内化，并且抗原-ADC复合体要么循环回细胞表面，要么进入到溶酶体。溶酶体处理释放细胞毒性有效载荷（红点），最终引发细胞死亡。控制这一过程的因素包括靶抗原、抗体、将有效载荷连接到生物制品上的偶联方法、接头、有效载荷和选定的肿瘤适应症。
图3. 临床测试阶段的ADCs
该条形图总计囊括了267个已进行临床测试的ADCs，其中：11个已获得FDA批准（绿色部分），164个正在进行临床测试（蓝色部分），92个已停用（红色部分）。
图4. 临床测试ADC的抗原靶点
在267个经过临床测试的ADC中，有260个已知的肿瘤抗原（其中7个未公开）。在不同临床测试阶段（Phase 1-Phase 4, P1-P4）中针对特定肿瘤抗原的ADC数量分布在FDA批准的ADC（绿色部分，绿色文本）、活跃ADC（蓝色部分，蓝色文本）和中止ADC（红色部分，红色文本）这些类别中。以斜体显示的是双抗原靶向ADC。紫色文本显示的维迪西妥单抗（disitamab vedotin，RC48），已在中国获得批准，但尚未得到FDA的批准。
图5.Approved ADCs Classified by Payload Class and Malignancy Setting.
汇总了已批准的ADC药物名称和药物载荷。ADC按药物载荷的效力从强到弱依次列出，其中PBD类药物是最强效的，而SN-38类药物是最弱效的。
图6. 临床测试阶段的ADC中使用的Linkers
FDA批准的ADC（绿色）、活性ADC（蓝色）和停用的ADC（红色）,外环中显示了使用不同连接子类别的ADC的数量。
图7. 临床测试ADC中使用的有效负载
与有效载荷类型相对应的ADC数量显示在外环中，用于FDA批准的ADC（绿色）、活动ADC（蓝色）和停用ADC（红色）。拓扑异构酶I抑制剂；SM，靶向小分子；PBD、吡咯并苯二氮卓类药物；Cal.,卡那霉素。
图8. FDA批准的ADCs按照Payload类别进行分类
ADC药物名称，靶向抗原，payloads的名称和化学结构
图9. 按payload类别划分的活性ADCs
在临床测试中的活性ADC中，大多数使用微管抑制剂有效载荷，其次是DNA损伤剂、拓扑异构酶I抑制剂（Topo-I）和靶向小分子（SM）~22%的活性ADC未披露所使用的有效载荷（未披露）。PBD、吡咯并二氮杂平；Cal，卡那霉素。
图10. 按Payload类别分类的已经停止的ADCs
在停用的ADC中使用的主要有效载荷类别是微管抑制剂和DNA损伤剂。拓扑异构酶I抑制剂（Topo-1）、靶向小分子（SM）和未公开的候选物合计占停用ADC的约9%。PBD、吡咯并二氮杂平；cal，卡那霉素。
当下的肿瘤治疗领域，重磅产品赛道ADC，预计2026年，目前上市的ADC的全球销售额将超过164亿美元，是值得持续追踪和关注的领域。
参考文献
Maecker H, Jonnalagadda V, Bhakta S, Jammalamadaka V, Junutula JR. Exploration of the antibody-drug conjugate clinical landscape. MAbs. 2023 Jan-Dec;15(1):2229101. doi: 10.1080/19420862.2023.2229101IF: 5.3 Q2 . PMID: 37639687IF: 5.3 Q2 ; PMCID: PMC10464553IF: 5.3 Q2 .
