高度异质性的肝癌，在化疗和靶向药物治疗时代，晚期肝癌患者的5年生存期提升有限。肿瘤免疫治疗时代的到来，为肝癌患者带来曙光，正在逐步改写肝癌治疗格局。但如何精准的肝癌分型、围术期免疫应用是否合理、不同致病因素导致的肝癌患者在免疫治疗中的不同获益等争议点，也有待解决。

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肝癌的流行病学

原发性肝癌是目前我国发病率占第五位的常见恶性肿瘤，死亡率占第二位，根据世界卫生组织的年度预测，估计2030年将有100多万患者死于肝癌。是临床较为棘手的难治癌种。原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）、混合型肝细胞癌-胆管癌三种不同病理类型。本文主要讲解肝细胞癌（HCC）的相关研究进展。

肝癌的致病病因，不同的国家有不同的主因，简单概括如下：

致病病因

• 相较于国外的治病因素，中国HBV感染导致的乙肝患者数量庞大。随着新生儿乙肝疫苗接种和药物控制，形势有所缓和，但乙肝防治仍然任重道远。乙肝到肝硬化到肝癌三部曲，很多人也都不陌生。

• 在西方国家和日本，HCC的主要病因是HCV感染。无论潜在的肝纤维化程度如何，HBV感染都有直接的致癌作用，但在HCV感染者中，若不伴有重度肝纤维化，则HCC很少发生。

• 而近年来，随着生活不健康方式的流行，非酒精性脂肪肝（NAFLD）导致的肝癌患者数量也逐年增加。

因此，针对肝癌的高发因素，要提前进行疫苗的接种和生活方式的改变。因为，肝癌是非常凶险的，约80%的中国肝癌患者在确诊时已经进入中晚期，失去了手术治疗的机会。如果能够在发病早期就进行干预，则能有效阻止向肝癌的转化。

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HCC的分期与分子分型

肝癌的分期对于治疗至关重要。明确的分期可以选择更合理的治疗方法能有效提高患者生存时间。与国际常用的BCLC/TNM/JSH/APASL分期等不同，结合我国的国情及实践，开始临床推广使用CNLC的分期。

图1. 2022 NCCN V1 肝胆管癌指南分期

2022 NCCN V1 肝胆管癌指南中对于BCLC分期有具体的划分描述。

• 0期（极早期）：单个病灶≤2 cm，肝功能保留，PS 0

• A期（早期）：单个病灶>2 cm或≤3个病灶，每个≤3cm，肝功能保留，PS 0

• B期（中期）：多发性病灶，肝功能保留，PS 0

• C期（晚期）：门脉侵入和/或肝外扩散，肝功能保留，PS 1-2

• D期（终末期）：任何肿瘤负担，终末期肝功能，PS 3-4

  
  

图2. BCLC 分期

而BCLC在临床应用中也有缺陷，根据中国具体国情及临床实践积累，依据患者的全身状况、肝功能情况、肝外转移、血管侵犯、肿瘤数目、肿瘤大小等特征将肝癌进行分期（CNLC分期），如下：

图3. CNLC 分期

近年来，随着基因组、转录组、蛋白质组、代谢组和免疫组等多组学技术蓬勃发展，HCC分子分型系统被发现和建立，HCC被分为增殖类亚型和非增殖类亚型。在此基础上，结合多组学特征可进一步精细分型，发现具有不同分子特征及临床预后的亚型。

图4.  2004—2020年发表的HCC分子亚型

虽然分子分型为HCC精准治疗带来新契机，但由于缺少大规模临床试验的数据积累，广泛临床推广的时机尚未成熟。期待未来有更多针对不同分子亚型的新药在临床可及，在个体精准化治疗时代，开启肝癌治疗的新篇章。

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HCC的免疫治疗进展

由于肝癌起病隐匿，首次诊断时只有不到30%的肝癌患者适合接受根治性治疗，系统抗肿瘤治疗在中晚期肝癌的治疗过程中发挥重要的作用。系统治疗或称之为全身性治疗，包括分子靶向药物治疗、免疫治疗、化学治疗和中医中药治疗等。

近年来，随着免疫治疗时代的到来，对于靶向药物和化疗不敏感的肝癌，也带来了较大改变。基于IMbrave150试验的优异数据，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A组合）获批用于晚期HCC一线治疗，是索拉非尼获批肝癌一线治疗十余年来，首个显著优于索拉非尼的治疗方案。由此开启了肝癌领域的免疫治疗时代。免疫联合免疫，免疫联合靶向，以及双抗联合靶向药物等多项临床试验也在不断取得突破。

一线治疗

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗
证据等级1，推荐A
信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物
证据等级1，推荐A
多纳非尼
证据等级1，推荐A仑伐替尼
证据等级1，推荐A索拉非尼
证据等级1，推荐AFOLFOX4方案
证据等级1，推荐A三氧化二砷
证据等级3，推荐C二线治疗

瑞戈非尼
证据等级1，推荐A阿帕替尼
证据等级1，推荐A卡瑞利珠单抗
证据等级3，推荐B替雷利珠单抗
证据等级3，推荐B其他二线抗肿瘤治疗方案

表1. 原发性肝癌治疗指南（2022年版）药物推荐

免疫单药

• 免疫检查点抑制剂治疗广泛应用于各种实体瘤的治疗，单一的免疫检查点抑制剂有效率较低。目前，获批晚期HCC二线适应症的国产PD-1抑制剂包括卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗。

• 基于 CheckMate-040 和 KEYNOTE-224 研究，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗获 FDA 批准用于晚期肝癌的二线治疗。与纳武利尤单抗后期被FDA撤销晚期HCC二线适应症相比，帕博利珠单抗基于 KEYNOTE-240和 KEYNOTE-394两项III期研究，保留了晚期HCC二线适应症。

免疫联合抗血管生成

• 目前多项临床研究证实， 抗血管生成治疗可以改善肿瘤的微环境， 增强PD-1/PD-L1 抑制剂抗肿瘤的敏感性，抗血管生成联合免疫治疗可以取得协同抗肿瘤效果。免疫检查点抑制剂联合大分子抗血管生成药物（贝伐珠单抗或生物类似物）一线治疗晚期肝癌，已经有两项Ⅲ期研究（IMbrave150，0RIENT32）取得成功。

• 联合小分子抗血管生成药物有多项临床研究正在开展之中。这些研究包括且不限于：卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼Ⅲ期临床研究（SHR-1210-Ⅲ-310），仑伐替尼联合帕博利珠单抗Ⅲ期临床研究（LEAP 002），仑伐替尼联合纳武利尤单抗Ⅰb 期临床研究（Study 117）, CS1003（PD-1 单抗）联合仑伐替尼Ⅲ期临床研究（CS1003-305），特瑞普利单抗联合仑伐替尼Ⅲ期临床研究等。

免疫联合免疫

• 2022年ASCO GI大会上，度伐利尤单抗联合曲美木单抗Ⅲ期临床研究（HIMALAYA）公布了研究结果，双免疫联合方案首次实现晚期HCC一线III期研究的阳性结果。纳武利尤单抗联合帕博利珠单抗的III期研究正在入组中。国内，信迪利单抗联合IBI310 (抗CTLA-4 单抗) Ⅲ期临床研究也在入组阶段。

双抗联合靶向

• 2021年ASCO大会上，康方生物的AK104（PD-1/CTLA-4双抗）联合仑伐替尼一线治疗不可切除肝癌的Ⅱ期临床研究初步结果公布，在18例可评估抗肿瘤活性的患者中（即在首次给药至DCO日期之间至少随访2次，≥13周），ORR为44.4 %（8/18），DCR为77.8 %（14/18）。三级TRAEs发生率为26.7 %（8/30）。没有四级或导致死亡的TRAEs。由此可见，AK104联合仑伐替尼一线治疗uHCC具有良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。

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免疫治疗待解决的争议

NAFLD-HCC无缘免疫治疗？

而随着我国近30年来出色的乙肝防治工作，乙肝感染人数持续下降，NAFLD（非酒精性脂肪性肝病，俗称脂肪肝）已逐渐成为全世界最主要的慢性肝病之一。NAFLD是以肝细胞脂肪变性为主要特点的慢性肝脏疾病，多与代谢综合征相关，包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、NASH相关肝纤维化、肝硬化及肝癌，约20%～40% NASH患者可进展为肝硬化甚至肝癌。

有报道称，免疫治疗在非酒精性脂肪肝导致的肝癌患者此类人群中没有获益。该结论来源于一篇发表在Nature 上的研究报道，研究团队对CheckMate-459、KEYNOTE-240和IMbrave150三项肝癌临床试验数据进行了分析，结果显示，HBV和HCV感染所致的肝癌患者，在三项研究中，免疫治疗后都有明确的总生存期（OS）获益（HR=0.64），但非病毒性肝炎所导致的肝癌，获益并不明显。

图5. 免疫疗法对HCC患者的疗效与疾病成因有关

进一步的队列分析发现， NAFLD成因的HCC患者接受免疫治疗后总生存期更短，另外一项118位HCC患者（11人患有NAFLD）的队列数据也是如此，合并NAFLD的患者OS远低于不合并患者。由此可之，合并脂肪肝的HCC患者，抗PD-1单抗治疗后，效果远低于病毒性HCC患者。

NEJM的评论性文章提出质疑

虽然从荟萃分析及机制探讨上，似乎证明病因不同的HCC患者对于免疫治疗的获益是不同的。但研究结果是否靠得住，顶级期刊《新英格兰医学杂志》在2021年7月发表了针对性的评论文章，指出：《Nature》的这项研究提出了新的关键性问题。然而，现有研究结果也并不完全一致。有研究显示，接受纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的非病毒性HCC患者，他们的ORR与病毒性HCC患者相似，~20%的非病毒性HCC患者出现深度且持续的缓解。

另有帕博利珠单抗以及阿替利珠单抗+贝伐珠单抗的随机临床试验，亚组分析显示非病毒性和病毒性HCC患者的PFS改善趋势相似。meta分析存在其局限性，包括：“非病毒”亚组的异质性，缺乏根据HCC病因进行分层，一线和后线治疗方案的可变性等，这些都可能导致预后评估的不平衡以及混淆。

但不可否认的是，未来针对不同病因导致的HCC患者，在研究或临床中如何精准的分层和治疗方案的选择，是有待进一步研究的。鉴于脂肪肝等非病毒感染导致的肝脏损害的研究，应该是迫在眉睫的。除了不同病因导致的晚期HCC患者的获益存在争议以外，随着免治疗适应症的不断前移，新辅助及辅助阶段，在多个癌种中都有众多研究在进行。HCC领域也是如此，这就带来围术期是否适合过早应用免疫治疗的争议。虽然有不少研究提示，越早使用免疫，获益越明显。但免疫的过早介入，是否合适，仍需更大样本研究试验的反馈。

当然，我们也要看到，有很多临床不可切的肝癌患者，在经过靶向药物和免疫药物为基础的联用方案以后，由不可切除状态转变为可手术切除状态，从而有效延长了生命周期，是免疫时代带来的新契机，也促进了《肝癌转化治疗中国专家共识》的发布。在争议之际，不妨真正贴近临床患者实在的获益，暂时搁置争议，破浪前行。

参考文献：

[1] 《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》.

[2]  2022 NCCN V1 Guidelines, Hepatobiliary Cancers.

[3]  Augusto Villanueva. N Engl J Med2019; 380:1450-1462. 

[4] N Engl J Med 2017;377:2063-72. DOI:10.1056/NEJMra1503519.

[5] Journal of Hepatology 2020 vol. 73 j 202–209.

[6] Pfister D, Núñez N G, Pinyol R, et al. NASH limitsanti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC [J]. Nature, 2021.

[7] Matthias Pinter,  Rakesh K. Jain,  Dan G. Duda, DMD JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2020.3381