世界脑炎日丨精准检测脑膜炎/ 脑炎多重病原体
每年的2月22日是“世界脑炎日(Word Encephalitis Day)”,由脑炎协会于2014年发起创立,以红色作为主题色,鼓励支持者在世界脑炎日当天穿上红色衣服,旨在庆祝并致敬世界数百万的脑炎幸存者,并致力于提高公众对脑炎的认识,以期挽救生命、建立美好未来。
01定义
脑炎(encephalitis)系是由感染或自身免疫反应引起的脑实质的原发性炎症,是脑实质受损害后出现的一系列的病变,可导致严重的神经症状,如急性脑病、神经系统缺损的局灶性症状和癫痫。脑炎有多种病因,包括病原感染、自身免疫性、代谢性、肿瘤性等,其中嗜神经性病毒引起的脑炎最常见[1]。
02分类
病毒性脑炎(viral encephalitis,VE)病毒性脑炎是由病毒感染引起的脑实质炎症。目前能够导致 VE 的病毒种类多种多样,全球各国病原分布情况不同,据统计国内外报道约 130 多种病毒可引起脑炎的病变。其中主要的病原体有肠道病毒、疱疹病毒、虫媒病毒、副粘病毒、弹状病毒及腺病毒等几大种类,还有新发现的西尼罗病毒、博尔纳病毒、靴雪野兔病毒、版纳病毒等[2]。
自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis,AE)自身免疫性脑炎是指中枢神经系统(CNS)中表达的自身抗原被免疫系统识别为外来抗原产生错误的免疫反应而引起的脑部炎症[3]。根据其不同的抗受体类型,可将其主要归结为三种类型,抗NMDAR脑炎、边缘性脑炎、其他AE综合征[4]。以抗NMDAR脑炎最为常见,主要表现为记忆力减退、精神行为异常和癫痴发作等。
03流行病学
2017年9月17日,《LancetNeurology》杂志上公布了2015年全球疾病负担研究(GBD)的数据,聚焦各种神经系统疾病的全球疾病负担,包括患病率、死亡率、伤残调整寿命年(DALYs)等数据。数据显示:传染性神经系统疾病的重大负担发生在年龄较小的人群,尤其是0-5岁组,其中脑炎和脑膜炎在0-5岁组神经系统疾病的DALYs占比最高;所有分析的神经系统疾病中,脑膜炎和脑炎分别占DALYs的第3、7位,占死亡的第3位和第5位[5]。
病毒性脑炎是儿童常见的中枢神经系统感染性疾病。芬兰的多中心研究显示儿童脑炎的发病率为每年10.5/105;英国一项对1989-1998年病毒性脑炎病例的统计结果显示,病毒性脑炎总的发病率是每年1.5/105,其中儿童发病率是每年2.8/105;来自日本的全国性研究统计显示,每年住院的病毒性脑炎病例为0.55/105,其中儿童病例占37.5%,每年住院的病毒性脑膜炎病例为4.86/105,其中儿童病例占94.2%[6]。
目前我国有关病毒性脑炎的流行病学数据还比较缺乏。北京儿童医院对2002-2005年住院病毒性脑炎病例进行回顾性分析,结果显示:2002-2005年的病毒性脑炎病例中38.5%病人血清和(或)脑脊液中有至少1种病毒抗体阳性,其中肠道病毒(EV)抗体阳性率最高,其次是 麻疹病毒(MV)、单纯疱疹病毒(HSV)、风疹病毒(RV)和乙脑病毒(JEV)等。有62.6%的病例未找到病原学证据,或与检测靶点、检测方法学及未知病原等因素有关[6]。 2017年国内一项多中心的前瞻性研究纳入261例临床诊断为病毒性脑炎患儿,52.5%(137/261)病毒性脑炎患者获得了病原学证据,常见的病毒为肠道病毒(27.7%)、单纯疱疹病毒(21.2%)、腮腺炎病毒(16.1%)、登革热病毒(8.8%)和水痘带状疱疹病毒(7.3%)[7]。
04流行特征
1)易感人群
儿童和老年人免疫力较低,病毒感染的风险高,感染性脑炎的发生率相对高于其他年龄段; 免疫力低下人群长期应用激素、抗生素,服用免疫抑制剂,HIV携带者或艾滋病患者; 部分脑炎与基础疾病有关,抗NMDA脑炎女性患者约50%患卵巢畸胎瘤,切除畸胎瘤有利于康复;边缘性脑炎患者常合并小细胞肺癌,结核病患者发生率高于健康人群。
2)季节
经蚊、蜱、岭传播的病毒,在夏季气温较高时更为常见,因此夏季相关脑炎的发生风险高于其他季节。
05临床表现
全身毒血症状
发热、头痛、身痛、恶心、呕吐、乏力。少数有出血疹及心肌炎表现。
神经系统症状
意识障碍,脑膜刺激征。可出现颈肌及肩胛肌弛缓性瘫痪,以致头下垂及手臂不能上举,摇摇无依。轻症可无明显神经症状。 由于病变的部位及病变程度轻重不等,故表现多种多样。弥漫型脑炎常先有全身不适,很快即出现昏迷、惊厥,同时伴有发热;脑干型脑炎常有面神经瘫痪、呛咳、吞咽困难、肢体麻木、无力和(或)动眼神经麻痹、假性球麻痹等表现。假肿瘤型脑炎常有头痛、呕吐,肢体活动差或瘫痪、失语、精神症状,颅内高压等。同时注意原发病症状,如腮腺炎病毒脑炎伴有腮腺肿大;疱疹性病毒脑炎时皮肤有疱疹,柯萨基病毒和埃可病毒脑炎时可有皮疹、心肌炎、手足口病等,如病变累及脑膜(脑膜脑炎),出现脑膜刺激征阳性。
06诊治技术
病毒性脑炎病死率和致残率较高,应尽可能利用流行病学信息、临床表现和辅助检查确定病因。诊断不仅需鉴别不同病毒,还需要考虑其他感染和免疫介导的中枢神经系统疾病,如急性播散性脑脊髓炎和自身免疫性脑炎。 病毒性脑炎的诊断主要依据患儿的病史、体格检查、脑脊液(CSF)检查、影像学检查、病原学以及血清学检测等进行综合判断,脑电图及腰穿检查为首选,重症进展期可选用头颅磁共振(MRI)[2]。
脑脊液检查
腰椎穿刺检查在VE中是一种常规辅助检查,在与其他脑炎鉴别中存在很大价值。
病原学检查
包括血清学检测、PCR检测、mNGS检测等。
*聚合酶链反应(PCR)技术是最便捷的核酸检测方法,随着其技术的进步和扩展,实验从最初的RT-PCR增加至和其他技术相互结合进而发展成实时荧光定量PCR、巢式反转录荧光定量PCR、多重RT-PCR等多种方法,目前已广泛应用于中枢神经系统感染性疾病的DNA、RNA病毒的检测,具有较高的敏感度和特异度,为诊断VE提供了病原学依据,具有广阔的应用前景。mNGS有助于识别脑炎、脑膜脑炎和不明原因脑膜炎的潜在病毒感染病因。
脑电图(EEG)
EEG 是可以预测脑损伤的重要指标之一,可以反映出大脑细胞的功能,对于协助诊断和评估预后有一定价值。
头颅影像学
头颅 CT 仅仅能提供脑组织的单维图像,早期缺乏较为明显的影像学特征,故敏感度较差。头颅MRI有较高的软组织分辨率,可准确进行空间定位,敏感度较高,对于早期检出微小病灶或多发病灶具有较高检出率。
脑膜炎/脑炎病原体检测试剂*
本试剂仅用于科研,不用于临床诊断。
名称:脑膜炎/ 脑炎病原体多重检测试剂盒(PCR 毛细电泳片段分析法)
样本类型:人脑脊液
方法学:PCR毛细电泳片段分析法
用途:用于体外定性检测人脑脊液样本中的19 种脑膜炎/ 脑炎病原体。
适配平台:Sanger测序仪T400、全自动毛细管电泳仪CE2400、3500Dx系列等。

阳性对照示意图:

文献引用
[1] Mark Ellul,Acute encephalitis-diagnosis and management.ClinMed(Lond).2018 Mar;18(2):155-159.
[2] 冯绵烨,娄燕.病毒性脑炎的诊治研究进展[J].中华诊断学电子杂志,2019,7(1):5
[3] 中华医学会神经病学分会.中国自身免疫性脑炎诊治专家共识[J].中华神经科杂志,2017;50(2):91-98.
[4] 郭江涵,张颖.自身免疫性脑炎的研究进展[J].临床医学,2022;42(10).
[5] Lancet Neurol.2017Sep17.http://dx.doi.org/10.1016/S1474-4422(17)30299-5
[6] 刘春艳,申昆玲,梁国栋.2002-2005年北京儿童医院住院患儿病毒性脑炎流行病学分析[J].中国实用儿科志,2007,22(7):4.
[7] JunhongAi,etal.Etiology and prognosis of acuteviral encephalitis and meningitis in Chinese children:a multicentre prospective study.BMC Infect Dis.2017;17:494.