度伐利尤+化疗治疗BTC适应症在华获批，改写“小癌王”治疗格局
近年来，胆道恶性肿瘤靶向治疗药物进展迅速，要快于尚未有合适Biomarker的肝癌。且随着TOPAZ-1研究的成功，免疫联合化疗已经成为胆道恶性肿瘤系统治疗的新标准。近期又获得国内审批通过。而在2023AACR大会上也公布了KeyNote966研究结果，即帕博利珠单抗联合化疗治疗晚期胆道肿瘤的III期研究结果，也同步更新在Lancet期刊上，有着“小癌王”之称呼的胆道肿瘤免疫治疗逐步火热起来。
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快 讯
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随着免疫治疗为基础的联合方案在诸多实体瘤领域的治疗突破，既往化疗和/或靶向治疗时代难治性瘤种也接连获得免疫突破。有着“小癌王”之称的胆道肿瘤，逐步迎来TOPAZ-1、KeyNote-966研究的阳性结果，也接连在FDA获得适应批准，也更加期待何时能够在国内获批。2023年11月13日，药监局官网显示，度伐利尤单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性胆道肿瘤适应症在华获批，意味着国内BTC患者，一线系统治疗也迎来了免疫治疗时代，可喜可贺。
TOPAZ-1 研究丨2023 ESMO
与全球队列一致，在中国注册的患者中，与PBO+GC相比，D+GC显示出具有临床意义的OS和PFS益处。D+GC是可耐受的，代表了中国潜在的新一线BTC治疗方案标准。
——TOPAZ-1 研究丨2023 AACR——
TOPAZ-1研究OS数据更新 晚期BTC 度伐利尤单抗+化疗
背景
晚期BTC是一种罕见的异质性癌症，预后较差。在对TOPAZ-1（NCT03875235）进行预先计划的中期分析（数据截止日期为2021年8月11日）时，与PBO+GC相比，D+GC显著改善了BTC晚期患者的OS（风HR，0.80；95% CI，0.66-0.97；p=0.021）；
此次大会报告了TOPAZ-1更新的OS数据和安全性分析。
研究设计
结果
在数据截止日期（2022年2月25日），685名患者被随机分为D+GC组（n=341）或PBO+GC（n=344）。随访中位时间为23.4个月（20.6-25.2）和 22.4个月（21.4-23.8）。
mOS：与安慰剂+GemCis组相比，Durvalumab+GemCis显著改善mOS（
12.9月vs 11.3月
，HR，0.76；95% CI，0.64-0.91）。
OS-HRs（95%CI）支持Durvalumab+GemCis方案在所有预先指定的亚组中都是更为获益的（初始不可切，0.79 [0.65-0.95]；复发，0.76 [0.49-1.20], 原发肿瘤位置（肝内胆管癌，0.78 [0.62-0.99]; 肝外胆管癌， 0.61 [0.41-0.91]; 胆囊癌 0.90 [0.64-1.25]）。PD-L1（肿瘤面积阳性率[TAP] ≥ 1%，0.75[0.60-0.93]；TAP<1%，0-79[0.58-1.09]）。
12个月、18个月和24个月时的OS率（D+GC vs PBO+GC）分别为54.3%vs 47.1%、34.8%vs 24.1%和23.6%vs 11.5%。
3/4级治疗相关不良事件（D+GC vs PBO+GC）为：60.9% vs 63.5%；任何研究药物导致研究终止的TRAE为：8.9% vs 11.4%
结论
与PBO相比，D+GC继续显示出具有临床意义的获益，在亚组分析中也是如此，并且随着随访时间的延长，其安全性可管理，进一步支持D+GC作为晚期BTC患者的新一线治疗标准。
——柳叶刀丨KN966研究——
BTC是仅次于肝细胞癌的第二常见原发性肝癌，占癌症相关死亡人数的2%。BTC根据其解剖起源分为肝内（iCCA）、肝门周围或远端胆管癌以及胆囊癌。虽然总体而言，BTC是相对罕见肿瘤，约占整个消化道肿瘤的3%。但BTC治疗手段有限，尤其是晚期BTC患者，系统治疗方案还是以化疗为主。
研究背景
由于大多数胆道肿瘤都有免疫抑制的微环境，免疫检查点抑制剂单药治疗效果有限。为了评估在吉西他滨和顺铂化疗方案中添加免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗相较于单纯使用吉西他宾和顺铂化疗方案能否改善晚期胆道癌症患者的预后，开展了KEYNOTE966研究。
研究设计
KEYNOTE966研究是一项在全球175家医学中心举行的随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究。主要入选标准包括18岁以上成年患者，既往未经治疗，不可切除的局部晚期或转移性胆道肿瘤患者。根据RECIST1.1评价标准有可测量病灶，ECOG PS 0或1。符合条件的参与者被随机分配（1:1）服用200 mg 帕博利珠单抗或安慰剂，每3周静脉注射一次（最多35个周期），联合吉西他滨（每3周第1天和第8天静脉注射1000 mg/m²；无最长持续时间）和顺铂（每3周第1天、第8天，静脉注射25 mg/m²，最多8个周期）。本研究注册于ClinicalTrials.gov，NCT04003636。
研究结果
Trial profile
意向治疗人群的总体生存率最终分析
在意向治疗人群中用Kaplan-Meier估计的无进展生存率首次中期分析
第一次中期分析时对意向治疗人群的反应总结
最终分析时，任一治疗组中≥15%的参与者发生的任何原因的不良事件
2019年10月4日至2021年 6月8日，对1564名患者进行了资格筛选，其中1069名患者被随机分为帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂组（帕博利珠单抗组；n=533）或安慰剂联合吉西他滨和顺铂组（安慰剂组；n=536）。最终分析时的中位研究随访时间为25.6个月（IQR 21·7–30·4)。帕博利珠单抗组的中位总生存期为12.7个月（95%CI 11.5–13.6），而安慰剂组为10.9个月（9.9–11.6）（危险比0.83[95%CI 0.72–0.95]；单侧p=0.034[显著性阈值，p=0.0200]）。在接受治疗的人群中，帕博利珠单抗组529名参与者中的420人（79%）和安慰剂组534人中的400人（75%）的最大不良事件等级为3-4级；帕博利珠单抗组369名（70%）参与者和安慰剂组367名（69%）参与者出现了3至4级治疗相关不良事件。帕博利珠单抗组有31名（6%）参与者和安慰剂组有49名（9%）参与者死于不良事件，其中帕博利珠单抗组中有8名（2%）和安慰剂组中有3名（1%）参与者死于治疗相关不良事件。
研究结论
与吉西他滨和顺铂相比，在没有任何新的安全信号的情况下，帕博利珠单抗加吉西他宾和顺铂，患者总体生存率有统计学上显著的、有临床意义的改善。因此，对于既往未经治疗的转移性或无法切除的胆道肿瘤患者，这是一种新的治疗选择。 接下来，我们再回顾下TOPAZ-1的研究数据。
——BilT‐01 研究——
在全身化疗或CTLA-4抗体中加入PD-1/PD-L1抗体，在多种实体瘤领域获得一定疗效的提升。Sahai等人[1]最近报道了一项随机II期试验（BilT‐01）, 主要研究化学免疫疗法（包括抗PD‐1抗体，nivolumab）与联合抗-PD‐1/CTLA‐4检查点阻断（使用nivolumab和ipilimumab）在晚期胆道肿瘤的治疗效果。
BilT‐01患者分组
研究方法
在这项2期临床试验中，招募的患者来自6个医学中心，主要入选标准为：≥18岁的晚期BTC患者；既往未接受过系统抗肿瘤治疗；ECOG PS 0-1。分为两组，A组患者在第1天输注纳武利尤单抗（360mg），第1天和第8天输注吉西他滨和顺铂，Q3W，持续治疗6个月，随后采用纳武利尤单抗240mg Q2W 剂量进行继续治疗；B组患者治疗方案为：纳武利尤单抗 240mg Q2W，伊匹木单抗 1mg/kg Q6W。
研究结果
患者基线和治疗人群
75例随机分组患者中，68例接受了治疗（A组=35例，B组=33例）；女性占比51.5%，平均年龄为62.5岁；
在可评估人群中，6个月无进展生存率（PFS）是主要研究结果，
A组为59.4%，B组为21.2%。
在接受任何治疗的患者中，
A组的中位PFS和总生存率分别为6.6和10.6个月，B组分别为3.9和8.2个月。
最常见的与治疗相关的3级及以上血液学不良事件是
34.3%（A组）
的
中性粒细胞减少，非血液学不良反应是疲劳（8.6%A组）和转氨酶升高（9.1%B组）。
研究结论
在化疗或ipilimumab中加入nivolumab并不能改善6个月的PFS。尽管两组试验均未达到其主要终点，但化学免疫疗法组的24个月生存率优于单独接受化疗的历史对照组，且与近期3期TOPAZ‐1试验报告的数据相当。
免疫毫无疑问，联合化疗已经在BTC领域取得突破，而BTC的靶向治疗进展也迅速。
靶向药物进展
BTC亚型的基因突变，在很大程度上是重叠的，但iCCA的IDH1/2突变频率很高（10-22%），在10-15%的患者中几乎只发生FGFR2融合。靶向治疗在ICC进展缓慢，2020年4月，FDA加速批准Pemigatinib（FGFR1-3抑制剂，佩米替尼，Incyte公司研发）上市，开启了ICC靶向治疗的新时代。2022年3月，佩米替尼又获NMPA批准。但目前价格较贵，患者负担压力较重。但无疑也是ICC领域靶向治疗的突破。
BTC的基因组异质性
BTC靶向治疗研究试验汇总
2023年V1版胆管癌NCCN指南也与时俱进，对BTC的靶点突变频率及相关靶向药物进展进行了更新。
既往的晚期BTC系统治疗，还是以吉西他滨为主的化疗治疗为主：吉西他滨+顺铂、吉西他滨+奥沙利铂。
免疫近年来在诸多实体瘤领域取得突破，但在BTC领域，进展缓慢。直到TOPAZ-1（NCT03875235）研究，实现了免疫联合化疗方案在晚期BTC一线治疗的突破。该研究是全球第一个评估晚期BTC一线免疫疗法+GemCis的III期研究。自2022 ASCO GI大会上公布了阳性结果外，在2022ASCO大会上发表了地区亚组分析和患者生活质量结果。目前已经获得适应症批准和本次更新的NCCN指南的推荐。
BTC系统治疗时间轴
——总 结——
虽然总体而言，BTC是相对罕见肿瘤，约占整个消化道肿瘤的3%，但相较于肝细胞癌，胆道恶性肿瘤，在免疫和精准靶向药物领域进展同样迅速，且基因突变型的靶向治疗进展（IDH1/2、FGFR2）要快于肝细胞癌。 既往的BTC治疗，还是以吉西他滨为主的化疗方案：吉西他滨+顺铂、吉西他滨+奥沙利铂，直到TOPAZ-1（NCT03875235）研究，实现了免疫联合化疗方案在晚期BTC一线治疗的突破。该研究是全球第一个评估晚期BTC一线免疫疗法+GemCis的III期研究。此次，帕博利珠单抗联合化疗用于晚期BTC一线治疗的III期研究获得成功，帕博利珠单抗成为继度伐利尤单抗之后，第二款获得BTC适应症的免疫检查点抑制剂。
