青藤碱抗炎和免疫调节机制的研究进展

来源  TMR Publishing Group作者  Traditional Medicine Research 编辑部   

青藤碱，是一种来自清风藤干燥根茎的异喹啉类生物碱（图1），其分子结构类似于吗啡。青藤碱具有广泛的药理活性，包括抗炎、镇痛、抗肿瘤和免疫抑制作用。在过去的几十年里，青藤碱用于临床治疗类风湿性关节炎(RA)，与常用的非甾体抗炎药相比，青藤碱对心血管和胃肠道的副作用更少。此外，青藤碱还具有肾脏保护作用，多用于移植免疫学研究。但是青藤碱具有半衰期短、疗效低、给药剂量大的缺点，限制了其的临床应用。然而，由于炎症和免疫反应中复杂的分子机制和病理特征，其确切的抗炎和免疫机制尚不清楚。本文综述了近年来青藤碱在类风湿性关节炎、呼吸系统、神经系统、消化系统和器官移植排斥反应中的抗炎和免疫调节机制。从细胞因子诱导、信号通路调节和免疫细胞功能调节三个方面，详细介绍了其抗炎和免疫抑制作用的分子药理机制。此外，还对今后的研究提出了一些关注和挑战，对青藤碱作为医药资源的深入开发利用具有重要的理论和现实意义。

青藤碱的抗炎和免疫活性

类风湿性关节炎

RA是一种以慢性关节炎为特征的自身免疫性疾病，但其发病机制尚不完全清楚，但一般认为它与自身免疫网络和细胞因子网络紊乱有关，导致免疫细胞持续激活。研究表明，青藤碱穴位敷对RA有良好的治疗效果。此外，青藤碱对胶原诱导的关节炎小鼠模型血管生成有抑制作用。同时，青藤碱还可以改善胶原诱导关节炎大鼠的滑膜细胞增生和滑膜肿胀，从而显著改善了RA的关节病理损伤。此外，青藤碱可调节TNF-α、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-12p40、单核细胞趋化蛋白-1、表皮生长蛋白-2、M-CSF、趋化因子(C-X-C基序)配体1和RANTES分泌抑制RA进展。

呼吸道炎症

支气管哮喘是一种由多种免疫细胞引起的慢性气道炎症引起的高反应性疾病。研究表明，青藤碱以剂量依赖性的方式降低了哮喘小鼠平滑肌厚度、粘液腺肥厚、杯状细胞增生、胶原沉积和嗜酸性粒细胞炎症反应。青藤碱也能显著抑制了哮喘小鼠肺组织中丙二醛的产生和髓过氧化物酶活性。此外，变应性鼻炎(AR)是一种鼻黏膜的慢性变应性气道疾病。此外，发现青藤碱通过降低AR小鼠模型中的嗜酸性粒细胞、抗卵清蛋白特异性IgE和IL-4水平，可有效改善AR症状。因此，Sin对支气管哮喘和AR等呼吸系统炎症有显著影响。

神经性炎症

癫痫是一种神经系统疾病，目前现有的药物还不能很好地控制它。神经炎症被认为是癫痫的关键危险因素。研究发现，青藤碱降低了癫痫发生率，增加了癫痫发作潜伏期。同时，青藤碱可以阻断海马神经元的损伤，减少空间学习和记忆损失。此外，青藤碱对大鼠NLRP1炎症复合物和炎症细胞因子的产生有抑制作用。值得注意的是，小胶质细胞极化在脑出血后的神经炎症中起着重要的作用。此外，青藤碱是通过诱导小胶质细胞M2表型和抑制MMP-3/9的表达来保护脑功能，这是一种很有前途的神经炎症治疗策略。

消化系统炎症

溃疡性结肠炎是一种主要的临床消化系统疾病，与自身免疫性功能障碍相关。研究发现，青藤碱可显著抑制DSS诱导的结肠炎小鼠模型的疾病活动性指数，改善结肠组织学损伤。此外，Sin显著下调TNF-α、IL-6和诱导型一氧化氮合酶水平，促进Nrf2、血红素加氧酶-1和NQO-1的表达，提示Nrf2/NQO-1可能是结肠炎治疗的关键信号通路。此外，Sin还显著降低了小鼠结肠炎模型中TLR4、MyD88、NF-κBp65和促炎细胞因子的剂量依赖性表达，提示Sin可能调节炎症性肠病的TLR/NF-κB信号通路。因此，Sin在消化系统炎症中起着重要的治疗作用。

器官移植排斥反应

青藤碱也对器官移植排斥反应的潜在治疗效果。青藤碱与环孢霉素联合使用可有效保护肾移植大鼠。同样，青藤碱可显著延长高危角膜移植物大鼠的存活时间，且青藤碱联合环孢霉素A具有较好的治疗效果。因此，青藤碱可作为免疫抑制剂的辅助剂治疗急性或慢性移植排斥反应。

其他治疗效果

青藤碱对非肥胖糖尿病小鼠1型糖尿病的影响，发现青藤碱显著降低了糖尿病发病率，改善了糖耐量。同时，青藤碱可以降低胰腺血清IFN-γ和IL-2水平。结果提示，青藤碱可能对非肥胖糖尿病小鼠的糖尿病发展有预防作用。此外，青藤碱可降低血清肌酐和血尿素氮水平，抑制肾小管细胞凋亡，从而减轻缺血再灌注诱导小鼠肾损伤的炎症反应。

青藤碱的抗炎和免疫调节机制

细胞因子调节

细胞因子具有调节先天免疫和适应性免疫、造血、细胞生长和组织修复等多种功能。根据其对炎症的影响，大量研究表明，青藤碱通过调节不同细胞因子的水平来发挥抗炎和免疫抑制作用。

促炎细胞因子 促炎细胞因子可促进炎症反应，包括TNF-α、血清素（5-羟色胺）和大多数白细胞介素。青藤碱可有效抑制IL-1β、IL-6、TNF-α、p-p38和p-NF-κB增加，平衡抗氧化剂和解毒酶。此外，青藤碱还可以显著抑制TNF-α、IL-1β和IL-6的产生，且呈剂量依赖性。此外，青藤碱显著降低了诱导型一氧化氮合酶和COX2的表达量，表明青藤碱可能通过抑制促炎细胞因子的产生来发挥抗炎作用。

抗炎细胞因子 抗炎细胞因子IL-4、IL-10、IL-13和转化生长因子主要由活化的T细胞产生，可调节B细胞、T细胞和单核细胞的生物学功能。研究发现，青藤碱可以显著下调血清抗ova特异性IgE和IL-4，增加血清和鼻黏膜TGF-β的表达。提示青藤碱对AR的免疫抑制作用可能与TGF-β诱导有关。

信号通路调控Nrf2通路

Nrf2是调节氧化/还原平衡和炎症反应的关键转录因子。青藤碱作为Nrf2的激活剂，降低了Nrf2抑制剂Keap1，从而显著提高Nrf2水平，发挥抗炎作用。此外，青藤碱可以通过调节Nrf2的来调节巨噬细胞的M1/M2极化，抑制IκBα的磷酸化和NF-κB的核易位。此外，青藤碱可以促进Nrf2从细胞质向细胞核的易位以及Nrf2介导的反转录激活，从而抑制炎症和氧化应激。综上所述，青藤碱通过激活Nrf2来抑制炎症和氧化应激。

丝裂原活化蛋白激酶途径

丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)是介导炎症反应的关键信号通路，包括ERKs、JNKs和p38 MAPKs。青藤碱不仅能抑制LPS诱导的IL-6、IL-8和TNF-α的表达，还能通过下调miRNA-101促进丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1的表达，从而阻断JNK信号通路在体内发挥抗炎作用。结果表明，MAPK信号通路在青藤碱治疗关节炎中发挥了重要作用。

Janus激酶信号转导和转录激活因子途径

Janus激酶信号转导和转录激活因子通路可快速将信号从细胞膜传递到细胞核，广泛参与细胞增殖、分化、凋亡、炎症等各种生理和病理过程。青藤碱显著抑制了星形胶质细胞的激活、信号转导和转录激活因子3(STAT3)的磷酸化。进一步研究表明，多巴胺D2受体或αB-晶体蛋白敲低可明显拮抗青藤碱依赖性对STAT3的抑制作用。此外，我们发现青藤碱增强了CRYAB与STAT3的相互作用，从而表现出神经免疫调节特征。

α7烟碱乙酰胆碱受体途径

α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)是一种神经元乙酰胆碱受体，在抗炎途径中起着重要作用。研究发现青藤碱可以通过激活PI3K/Akt/mTOR通路，从而特异性增强血管活性肠多肽的产生。此外，青藤碱可降低α7nAChR的表达和成纤维细胞样滑膜细胞的增殖，发挥抗关节炎作用。青藤碱还可以通过靶向α7nAChR抑制CD14/TLR4的表达，从而降低细胞内游离钙水平。

微粒体前列腺素E合酶-1通路

微粒体前列腺素E合酶-1(mPGES-1)是一种很有前途的抗炎靶点，没有由非甾体抗炎药物引起的不良反应。青藤碱可以选择性地降低mPGES-1的表达，降低前列腺素(PG)E2水平，而不影响PGI2和血栓素a2的合成。此外，青藤碱还可以阻断NF-κB与DNA的结合，从而抑制mPGES-1的表达，这为抗炎药物的发现提供了新的方向。

免疫细胞调节

调节性T细胞和T辅助型17细胞

调节性T细胞(Treg细胞)作为T细胞的一个子集，在维持免疫稳态中发挥着重要的作用。T辅助性17型细胞(Th17细胞)可产生IL-17，有效介导中性粒细胞动员的刺激过程，从而介导炎症前反应。Treg和Th17细胞数量之间的平衡与自身免疫性疾病高度相关。研究表明青藤碱增加了Treg细胞频率，而降低了Th17细胞频率。进一步研究表明，青藤碱可能是一种潜在的AhR激动剂。由此可见，青藤碱可通过AhR调控Treg细胞的功能，使其抗关节炎作用为。

树突状细胞

树突状细胞(DCs)是最重要的抗原提呈细胞。树突状细胞可分成熟树突状细胞和未成熟树突状细胞。成熟的树突状细胞对异体T淋巴细胞高度敏感，对移植排斥反应至关重要；未成熟的树突状细胞可诱导异基因淋巴细胞低应答，降低T细胞介导的细胞免疫应答。研究发现

青藤碱可以灭活DC2.4细胞，减少DC炎症因子的分泌。此外，在肾移植前使用青藤碱可显著抑制供体来源的树突状细胞成熟，导致肾移植后受体脾脏Treg细胞增加。综上所述，青藤碱可以在同种异体移植前调节树突状细胞，从而增加对同种异体移植的免疫耐受。

研究的问题和挑战

作为清风藤主要活性成分。青藤碱已被证明是一种很有前途的免疫调节剂，用于各种炎症疾病的治疗。虽然近年来，青藤碱的研究取得了一些进展，但仍有一些问题需要进一步研究。值得注意的是，虽然已经发现了一些潜在的抗炎和免疫抑制信号通路，但直接药理靶点的识别仍然缺乏。因此，建议进一步探讨青藤碱在体内抗炎和免疫抑制作用的潜在分子靶点，揭示青藤碱在体内的潜在药理机制，指导其临床精准用药。

此外，虽然青藤碱具有广泛的药理活性，但临床剂量仍然很高，会导致一些副作用。因此，有必要推进青藤碱毒理学和药代动力学研究。因此，将青藤碱作为先导化合物进行结构修饰并结合活性筛选，可能会发现一些高效、低毒的青藤碱衍生物，从而促进未来青藤碱的发展。事实上，关于青藤碱的结构修饰和衍生物的抗炎活性筛选已经进行了多项研究。例如，有研究在3个小鼠炎症模型中检测了6种青藤碱衍生物的抗炎活性，筛选出抗炎药候选S1a。此外，这些合成的青藤碱衍生物的抗炎和免疫调节活性仍有待进一步研究证实。此外，目前的青藤碱药物主要包括片剂、注射剂、胶囊和贴片，但低吸收需要进一步开发新的药物剂型。

结论

青藤碱具有广泛的生物学作用，如抗炎、镇痛、抗氧化、抗肿瘤等。本文综述了青藤碱的抗炎和免疫药理机制，包括青藤碱在RA、呼吸系统、神经系统和器官移植排斥反应中的药理作用，以及相关的分子信号通路（图2）。这些内容可为今后青藤碱的药理机制和治疗靶点的研究奠定坚实的基础，促进青藤碱治疗炎症和自身免疫性疾病的创新药物开发。

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引用格式
Zhou XQ, Zeng KW. Advances in anti-inflammatory and immunoregulatory mechanisms of sinomenine. Tradit Med Res.2021;6(1):6.doi:10.53388/TMR20200814194


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