双抗开卷皮下注射赛道丨细说强生首款双抗剂量摸索、输液反应处理
依然茹毛饮血的社会丛林法则：朋友的朋友不一定是朋友，敌人的敌人一定是朋友。
——双抗赛道快讯——
近日，强生旗下杨森公司已启动一项国际多中心（含中国）的III期临床研究，以评估talquetamab（皮下注射）联合其他药物在复发性或难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效和安全性。公开资料显示，talquetamab是一款潜在“first-in-class”的人源化GPRC5D × CD3双特异性抗体，已于2022年12月向美国FDA递交上市申请。
截图来源：中国药物临床试验登记与信息公示平台
Talquetamab是一款在研、皮下注射、潜在“first-in-class”的双特异性抗体，同时靶向GPRC5D与CD3分子。其中，GPRC5D（G蛋白偶联受体C5家族亚型D）是表达在多发性骨髓瘤细胞上的靶标，其表达不会随着时间而减少，而CD3则是T细胞受体，与活化T细胞有关。之所以这条讯息引起我的重视，原因很简单，现在正处于双抗赛道，对于双抗领域的前沿进展的整理，责无旁贷。另外，强生太强了，在PD-1的单靶点竞争时代，显然落后同行竞争者。但在双抗赛道，上一次引起我关注的是其依托I期临床试验，快速获批上市的埃万妥单抗。在对埃万妥单抗介绍之前，我们先回顾下目前已经竞争激烈的免疫检查点抑制剂领域的竞争，由价格和疗效的对比，已经进入到注射剂型的竞争阶段。而这也意味着，产品的生命周期逐步进入后阶段。而强生目前在领先的双抗赛道，开始布局皮下注射剂型，是先人一步。
——皮下注射剂型快讯——
2022年12月1日，罗氏公布PD-L1抗体阿替利珠单抗（Tecentriq）皮下制剂的III期IMscin001研究的新数据：在既往接受过治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，皮下注射阿替利珠单抗较标准的静脉输注相比具有相当的暴露量（血液中的分子水平）以及相似的有效性与安全性。2022年10月9日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式宣布批准了赫赛汀®「通用名：曲妥珠单抗注射液（皮下注射）」，联合化疗用于治疗早期和转移性HER2阳性乳腺癌患者。2022年7 月 27 日，据 CDE 官网显示，罗氏帕妥珠单抗曲妥珠单抗注射液（皮下注射）在国内的上市申请获受理。
来自：CDE 官网汇总以上信息，可以明显看出，对于临床应用已久的老药，特别是在Her2阳性乳腺癌领域应用广泛的抗Her2单抗药物，曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，都是经典老药。也可以说明，老牌产品生命周期的延长，重要的技巧就是增强患者依从性。皮下注射和口服，毫无疑问是常采用的策略。这也是在慢病降血脂领域，PCSK9单抗正在做的事情。而口服的PD-1、PD- L1靶点药物，也在研发过程中。那接下来，我们以埃万妥单抗为例，双抗的本身输液反应较高，而皮下注射产生的抗抗体，理论上也较高，如何有效避免这些硬伤呢？
——埃万妥单抗介绍——
随着双抗赛道热度的不断升温，寻求已上市的具有里程碑意义的双抗的临床试验设计，有效寻找新型抗体在剂量爬坡，注射频率，以及irAE等方面的独特性，去思索双抗未来的有效遵循规则，其实也是在读古典经集。今天，我们就回溯依托I期临床试验，快速被FDA批准上市的强生的埃万妥单抗( amivantamab、Amivantamab-vmjw、Rybrevant)。
2021年5月21日，美国FDA首次批准埃万妥单抗上市，用于治疗铂类化疗治疗中或之后疾病进展的携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。
Amivantamab在EGFR外显子20插入突变的含铂化疗进展后非小细胞肺癌的CHRYSALIS I期研究的初步结果
研究目的
具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入（Exon20ins）突变的非小细胞肺癌（NSCLC），对已经获得适应症批准的酪氨酸激酶抑制剂具有固有耐药性。
埃万妥单抗是一种双特异性抗体（EGFR/c-Met双抗），靶向表皮生长因子受体(EGFR)和间质-上皮细胞转化因子(MET)受体。可与每个受体的胞外结构域结合，绕过酪氨酸激酶抑制剂结合位点的耐药性。
Amivantamab 作用机制
研究方法
CHRYSALIS是一项I期、开放标签、剂量递增和剂量扩展研究，纳入的患者为EGFR Exon20ins NSCLC患者人群。主要终点是剂量限制毒性和客观缓解率。
CHRYSALIS研究设计和埃万妥单抗治疗剂量和时间
该文章报告了铂类化疗后进展的EGFR Exon20ins非小细胞肺癌患者的研究结果，患者接受推荐的II期剂量1050 mg 埃万妥单抗（1400 mg，≥80 kg）治疗，前4周每周一次，然后从第5周开始每2周一次。
研究结果
在有效人群（n=81）中，中位年龄为62岁（范围为42-84岁）；40名患者（49%）是亚洲人，既往治疗的中位数为2（范围1-7）。
随时间的肿瘤反应和亚组的ORR
有效人群中的肿瘤缩小减少和响应率
独立盲法中心评价的ORR
ORR为40%（95% CI，29至51），包括三例完全缓解，中位缓解时间为11.1个月（95% CI，6.9至未达到）。中位无进展生存期为8.3个月（95%CI，6.5-10.9）。
AEs汇总
在安全监测人群（n =114）中，最常见的不良事件是98名患者（86%）出现皮疹，75名患者出现输液相关反应（66%），51名患者出现甲沟炎（45%）。
最常见的3-4级不良事件是6名患者出现低钾血症（5%），4名患者出现皮疹、肺栓塞、腹泻和中性粒细胞减少症（4%）。分别有13%和4%的患者报告了与治疗相关的剂量减少和停药。
研究结论
埃万妥单抗通过其新颖的作用机制，在铂类化疗进展的EGFR Exon20ins突变的NSCLC患者中产生了稳健和持久的疗效反应，安全性可耐受。
——细节探究——
剂量爬坡
剂量递增的主要目的是确定最大耐受剂量和推荐的II期剂量（RP2D），而剂量扩大的主要目的则是评估埃万妥单抗在RP2D时的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。
剂量增加和扩大的主要终点分别是剂量限制毒性的发生率和客观缓解率（ORR）。次要终点包括反应持续时间（DOR）、临床受益率（CBR）、无进展生存期（PFS）和OS。
剂量递增采用常规的3+3设计，评估前28天周期中每周（QW）静脉注射一次的埃万妥单抗剂量，随后的周期中每隔一周（Q2W）注射一次。
输液反应
鉴于输液相关反应(IRR)的发生率较高，也特意查询了下其说明书的应对方案：在IRR的第一个征兆时中断输液，根据严重程度降低输注速度或停止治疗。具体罗列如下：
输液反应 1-2级
如果怀疑IRR，中断输注，并监测患者直到反应症状消失
以反应发生时输液速率的50%恢复输液
如果30分钟后没有其他症状，输液速度可能会加快（见表6）
包括皮质类固醇和后续剂量的预用药（见表3）
备注：Antihistamine：抗组胺药； Diphenhydramine：苯海拉明；Antipyretic：解热的；Acetaminophen：对乙酰氨基酚；Glucocorticoid：糖皮质激素；Dexamethasone：地塞米松；Methylprednisolone ：甲基强的松龙。
输液反应 3级
中断输注并给予支持性护理药物。监测患者直到反应症状消失。
参考文献
1. Cancer Discov(2020) 10 (8): 1194–1209.
2. J Clin Oncol. 2021 Oct 20;39(30):3391-3402.
