二氢槲皮素在CAA（脑淀粉样蛋白血管病）的应用

Taxifolin （二氢槲皮素）是一种具有抗氧化活性的黄酮醇。使用浓度范围为 1 到 100 µg/ml 时，Taxifolin 可以提高 FeCl2 和 H2O2 处理的骨髓间充质干细胞 (bmMSCs) 的细胞活力。在较高的 pH 值下需要较低的浓度（对于 pH 5-9，IC50s = 2.6-0.4 mM，分别），Taxifolin 还以 pH 依赖性方式清除 PTIO 自由基。 (+)-Taxifolin 在原代培养的大鼠皮质细胞中保护免受 H2O2- 和黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶诱导的氧化损伤 (IC50 = 7.8 µg/ml) 并抑制大鼠脑匀浆中的脂质过氧化 (IC50 = 1.02 µg/ml)。

用于CAA的二氢槲皮素

脑淀粉样蛋白血管病（CAA）的特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）在大脑血管的壁中积累，导致并发症，例如脑部出血，脑蛛网膜下腔出血和大脑微含量。与CAA相关的脑出血患者更有可能发展痴呆和中风。几项病理研究表明，超过90％的阿尔茨海默氏病患者具有伴随的CAA，这表明常见的致病机制。 CAA的潜在原因包括通过壁内引流（iPad）系统从大脑中的Aβ清除受损。相反，CAA会导致iPad的限制，从而限制清除率。因此，早期干预CAA可以预防阿尔茨海默氏病的进展。越来越多的证据表明，出租车蛋白（二氢喹啉）可以用作CAA的有效疗法。出租车蛋白是一种植物类黄酮，可作为健康补充产物可用，已被证明可以表现出抗氧化和抗炎作用，并提供了防止晚期糖化终极产物和线粒体损害的保护。还显示它可以促进拆卸，防止寡聚形成并增加CAA小鼠模型中Aβ的清除率。 CAA中的脑血管反应性和空间参考记忆障碍受到干扰，可以通过出租车蛋白治疗完全阻止。这些结果突出了对CAA患者的临床试验的临床试验的需求。

二氢槲皮素正在成为预防和治疗CAA的可行安全治疗剂。二氢槲皮素，也称为二氢喹啉，是一种在葡萄，柑橘类水果，洋葱，绿茶，绿茶，橄榄油，葡萄酒和几种草药，法国海上树皮，道格拉斯·菲格拉斯（Douglas Firak）和米拉西斯（Smilacis Glabrae Rhizoma）（Yang rhizoma）（Yang rhizoma）（Yang yang）中常见的生物活性黄酮醇等，2016）。二氢槲皮素也被广泛用作食品添加剂，可以在包括水莲林在内的健康补充产品中找到（Yang等，2016）。二氢槲皮素已受到越来越多的关注，这是对各种疾病的潜在治疗方法，例如癌症，心血管疾病，病毒肝炎，血脂异常和神经退行性疾病（Weidmann，2012年）。它表现出各种药理作用（Sunil和Xu，2019年），包括抗氧化剂（Guo等，2015），晚期糖基化末端产物抑制（Harris等，2011）和线粒体保护（Haraguchi等，1996， ）特性。通过使用透射电子显微镜成像来证明对小符号抑制Aβ原纤维形成（Sato等，2013a; Sato等，2013b; Saito等，2017）。硫非黄素T荧光测定还表明，汇总的Aβ原纤维可以被税芬蛋白（Sato等，2013a）分解，这似乎是由于其化学结构特性所致。二氢槲皮素被氧化以在其B形环上形成O-夸酮。由于lys16和lys28参与了Aβ的β-折叠的形成，因此氧化的税菲洛尔蛋白会阻止Aβ的聚集，因为它在裂解酶16和lys28残基上共价结合Aβ（Sato等人，2013b; 2013b; Tanaka et et and et an。Tanaka等，2019）。

通过二氢槲皮素处理的 Aβ 分解在体内得到证实。我们将二氢槲皮素或载体施用于表达具有瑞典/荷兰/爱荷华三重突变的人类 APP 基因的 CAA 小鼠模型（Saito 等人，2017）。过滤器陷阱测定显示，二氢槲皮素处理的小鼠脑可溶性部分中 Aβ 寡聚体的浓度显着降低（Saito 等人，2017）。然而，二氢槲皮素处理和载体处理的 CAA 小鼠的可溶性部分中总 Aβ 的量相似，这表明二氢槲皮素阻止了单体形成 Aβ 低聚物（Saito 等人，2017）。此外，二氢槲皮素治疗可防止将寡聚 Aβ 注射到野生型小鼠的海马体中诱导的空间记忆缺陷（Wang 等人，2018 年）。即使在 CAA 的晚期阶段，通过二氢槲皮素治疗也可以看到 Aβ 寡聚体水平降低（Saito 等人，2017 年）。在二氢槲皮素处理的 CAA 小鼠中发现较高的血液 Aβ 水平，这表明促进了 Aβ 从大脑到血液的清除。二氢槲皮素还完全恢复了 CAA 小鼠的脑血管反应性和空间参考记忆（Saito 等人，2017）。骨髓细胞 2 (TREM2) 上表达的触发受体的更高表达与大脑中的炎症有关（Tanaka 等人，2020）。我们报道了二氢槲皮素抑制炎症，减轻 TREM2 表达细胞在 CAA 模型小鼠大脑中的积累（Inoue 等人，2019 年）。此外，二氢槲皮素抑制谷氨酸水平和氧化组织损伤，从而改善凋亡细胞死亡。简而言之，二氢槲皮素对 CAA 表现出多效性神经保护作用（Inoue 等人，2019 年）。

结论

尽管现在来自天然植物的许多药物在预防和治疗各种疾病中起关键作用，但在AD和CAA领域，药物研究的重要性可能被低估了。 临床前研究中证明的有益作用表明，比其他候选药物对CAA的临床使用更有希望。 这种常用的生物活性类黄酮的未来基础和临床研究可能会为AD和CAA开辟新的抢先医学途径。