“不老药”NMN最新临床应用，新激活剂问世，逆转肠道、皮肤衰老
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我们在追求长生的道路上，从来就不缺仙丹妙药的推波助澜。然而，纵使接二连三的“抗衰药”、“不老药”问世，仍然未能撼动元老级抗衰补剂——NMN的地位。
那么在新的一季中，我们的长寿将军NMN又给我们带来了哪些抗衰新研究呢？快来随派派一起进行盘点和了解吧！
虽然NMN已在动物身上得到充分抗衰证明，但人体的临床研究却少之又少。为弥补临床相关空缺，这不，日本研究团队于上月的实验发现，长期口服NMN补剂可有效改善中年人的动脉硬化情况，文章发表于《Nature》子刊[1]。
研究人员召集了36名35-49岁的健康中年人士，让他们每天进行两次（每次125 mg）NMN胶囊的口服摄入，持续12周后，受试者体内的新陈代谢能力均得到有效提高，并且脉搏波速显著降低，证明NMN具有减轻动脉硬化方面的潜力[1]。
此外，不论是男性还是女性，均未出现任何不良事件，由此看来，每日250 mg NMN的摄入是足够安全有效的。
这不禁让小编想起今年五月另一日本团队的研究，他们通过统计老年人连续12个月口服250 mg NMN后的生理功能，发现中老年男性的肌肉功能得到有效提高，NMN同时还具有预防衰老相关的肌肉功能障碍的潜力[2]。
针对日本人而言，每日250 mg NMN的摄入是一个相当有效的服用计量，那么对于身为亚洲同胞的我们，或许也可以作为一个有力参考。
多年来，为了提高NAD+的产生，诸多科研团队可谓在NMN等前体物质的研究上费尽十八般武艺，然而除了补充NMN可以促进NAD+的合成外，激活NAMPT酶也能达到同样的效果[3]。
八月初，曼彻斯特大学专研药物合成的Butterworth小组，开发出了一种不含吡啶基团（易受到氧化）的NAMPT活化剂，可提高对NAMPT酶的激发活性，实现NMN对NAD+合成的成倍增加，该结论发表在药学顶刊《Acta Pharmaceutica Sinica B》上[4]。
研究团队通过对比参考结构清晰的NAMPT抑制剂，发现NAMPT活化剂上存在一个易发生氧化作用的“小小内鬼”——吡啶基官能团。
对该官能团进行活化后，观察到其中的Asp219、Ser241和Arg311区域可与氢键直接发生相互作用，从而抑制NAMPT活化剂对NAMPT酶的激活作用，NAD+的产生因而减少[4]。
图：NAMPT上与氢键发生相互作用的过程
于是研究人员“痛下杀手”，果断将“内鬼”狠狠铲除。失去了吡啶基官能团的NAMPT活化剂如同挣脱枷锁，对NAMPT酶的激活能力得到显著增强，NMN合成NAD+的含量较先前相比，提高了2.47倍之多[4]！
No.1
逆转皮肤衰老
随年龄的增长，我们的身体由于受到氧化损伤，而最先出现衰老迹象的部位就是——皮肤。武汉大学团队于医学类杂志《Int Immunopharmacol》发文，称NMN可以改善炎症引起的皮肤免疫和代谢功能失调等问题，并逆转局部皮肤衰老[5]。
炎症诱导小鼠在进行为期两周的5% NMN治疗后，研究团队发现NMN可通过合成NAD+，提高线粒体产能效率，增加皮肤屏障基因的表达和抗氧化酶相关蛋白质的合成，从而有效去除衰老皮肤细胞中的ROS[5]。
此外，NMN还被发现可直接抑制促炎信号因子TNF-α和IFN-γ的表达，并阻断ROS引起的炎症通路（JAK2/STAT5）的激活[5]。
图：NMN有效缓解小鼠皮肤衰老（左：对照组；中：衰老组；右：NMN治疗组）
NMN双管齐下，在提高皮肤细胞内源性抗氧化水平的同时，又实现对细胞炎性的根源性降低，成功维持了皮肤细胞的健康寿命。
凑巧的是，文章发出后两天，美国东北大学也不甘落后，在分子生物学权威一区杂志《Molecular Metabolism》上发文，发现提高NAD+含量可促进表皮干细胞的发育，减少细胞炎症，并逆转衰老引起的表皮细胞分化、增殖减少和伤口愈合缓慢问题[6]。
研究团队对Pgc-1α（调节机体代谢）因子缺失的老年小鼠进行NAD+前体的涂抹，持续21天后，通过对基因和蛋白组的测定，发现NAD+作为DNA修复酶的底物，可降低表皮细胞中DNA受损的风险，从而维持端粒长度[6]。
图：老年小鼠和年轻小鼠受伤皮肤经NAD+前体作用后的可视化图片
并且NAD+含量的升高还可促进Pgc-1α的表达，致使代谢能力提高，有效降低了衰老相关p53和p21信号通路的传导，促进表皮干细胞的生长发育。
衰老细胞这时看清局势连忙求饶，但仍抵不过干细胞追求青春的决心，衰老标志物被清除，衰老表皮成功恢复到年轻状态[6]。
No.2
恢复肠道青春
除了表观皮肤上显示出的明显岁月痕迹外，肠道，作为机体最大的消化吸收器官，也因年份久远而不可避免地发生代谢和消化功能衰退等问题[7]。此时，江西省科学院联合中科院于《Food&Function》重磅发文，发现NMN可以改善线粒体氧化应激效应从而延缓肠道细胞衰老[8]。
研究团队对16月龄小鼠（相当于人类的45-60岁）进行为期4个月的500 μM NMN饲喂后，分离取得小鼠的肠道组织和细胞，分析发现肠道组织内NAD+含量的增加使小肠黏膜的结构得到改善[8]。
图：NMN逆转肠道衰老
此外，NMN还显著上调了长寿相关蛋白（SIRT3、SIRT6）、抗氧化酶相关基因（SOD2）、抗氧化相关通路（Nrf2）和肠道屏障相关基因（occludin,claudin-1）的表达，因此适当调节了衰老肠道细胞内的氧化损伤效应和屏障功能，降低肠壁对有害分子的通透性和吸收率[8]。
综合来看，NMN抗炎、抗衰、抗氧化，真可谓皮肤和肠道衰老的一大克星，“俱往矣，数抗衰物质，还看NMN”！
时光派点评
从人体的器官、促进NAD+产生的激活剂问世，到人体临床的应用，新一季度NMN相关研究的探访就告一段落了，自2013年NMN被大卫·辛克莱发现可有效延长小鼠寿命以来，近十年有关NMN逆转并维护我们机体内各细胞、组织、器官健康长寿的研究可谓层出不穷。但派派相信，NMN及其相关激活剂的抗衰效用远不于此，期待在下一季度中，国内外各路学界大牛们能为我们带来更多的新兴抗衰研究！
参考文献
[1]Takeshi K, Sachi Uehata, Noe N, et al. (2022). Nicotinamide adenine dinucleotide metabolism and arterial stiffness after long-term nicotinamide mononucleotide supplementation: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial, PREPRINT (Version 1) available at Research Square https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1802944/v1
[2]Igarashi, M., Nakagawa-Nagahama, Y., Miura, M., Kashiwabara, K., Yaku, K., Sawada, M., Sekine, R., Fukamizu, Y., Sato, T., Sakurai, T., Sato, J., Ino, K., Kubota, N., Nakagawa, T., Kadowaki, T., & Yamauchi, T. (2022). Chronic nicotinamide mononucleotide supplementation elevates blood nicotinamide adenine dinucleotide levels and alters muscle function in healthy older men. Npj Aging, 8(1). https://doi.org/10.1038/s41514-022-00084-z
[3]Nadeeshani, H., Li, J., Ying, T., Zhang, B., & Lu, J. (2022). Nicotinamide mononucleotide (NMN) as an anti-aging health product – Promises and safety concerns. Journal of Advanced Research, 37, 267–278. https://doi.org/10.1016/j.jare.2021.08.003
[4]Tang, S., Garzon Sanz, M., Smith, O., Krämer, A., Egbase, D., Caton, P. W., Knapp, S., & Butterworth, S. (2022). Chemistry-led investigations into the mode of action of NAMPT activators, resulting in the discovery of non-pyridyl class NAMPT activators. Acta Pharmaceutica Sinica B. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2022.07.016
[5]Gao, J. F., Tang, L., Luo, F., Zhang, Y. Y., Chen, L., Ding, H., & Meng, Z. D. (2022). Nicotinamide mononucleotide ameliorates DNFB-induced atopic dermatitis-like symptoms in mice by blocking activation of ROS-mediated JAK2/STAT5 signaling pathway. International Immunopharmacology, 109, 108812. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2022.108812
[6]Wong, W., Crane, E. D., Zhang, H., Li, J., Day, T. A., Green, A. E., Menzies, K. J., & Crane, J. D. (2022). Pgc-1α controls epidermal stem cell fate and skin repair by sustaining NAD+ homeostasis during aging. Molecular Metabolism, 101575. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2022.101575
[7]Untersmayr, E., Brandt, A., Koidl, L., & Bergheim, I. (2022). The Intestinal Barrier Dysfunction as Driving Factor of Inflammaging. Nutrients, 14(5), 949. https://doi.org/10.3390/nu14050949
[8]Ru, M., Wang, W., Zhai, Z., Wang, R., Li, Y., Liang, J., Kothari, D., Niu, K., & Wu, X. (2022). Nicotinamide mononucleotide supplementation protects the intestinal function in aging mice and d-galactose induced senescent cells. Food & Function, 13(14), 7507–7519. https://doi.org/10.1039/d2fo00525e
