131例IV期病例回顾丨“O+Y”加IL-2加热疗的效果分析
——楔 子——
随着免疫治疗不断从晚期后线的患者向围术期前移，必然会带来新的临床未满足的问题。那就是早期的患者应用免疫治疗失败以后如何再选择治疗方案。另外一个难题就是，更后线的肿瘤患者，如何有效提升治疗效果，都是临床亟待解决的真实痛点。本号近期一直聚焦的内容都在于临床较少有治疗手段的癌种：胰腺癌、胆道恶性肿瘤、脑转移的非小细胞肺癌、布拉格治疗。此次我们翻译的是一篇发表在Cancer Immunology Immunotherapy期刊上的一篇文章《Low‑dose ipilimumab plus nivolumab combined with IL‑2 and hyperthermia in cancer patients with advanced disease: exploratory findings of a case series of 131 stage IV cancers – a retrospective study of a single institution》。这种病例回顾性的研究，又是多种方式联用的挽救性治疗，聚焦的是IV期的肿瘤患者，自然无法发表在高分期刊上，但一个个真实的病例，值得我们去思索，如何有效提升这部分患者的生命周期，这比发高分文章更有意义。
——摘 要——
研究团队进行了一项回顾性的分析，纳入的患者是未经筛选的涵盖23种不同组织类型肿瘤的131例IV期患者，既往已经使用常规治疗手段后采用免疫联合方案的有效性和安全性。治疗手段包括局部和全身热疗、根据患者个体状态的不同剂量的白介素2（IL-2）、联合注射低剂量的伊匹木单抗（0.3mg/kg）和纳武利尤单抗（0.5mg/kg）。结果如下：ORR为31.3%；6个月的存活率为86.7% (95% CI, 81.0–92.8%)；9个月的存活概率为73.5%（95% Cl，66.2–81.7%），12个月的存活率为66.5%（95%CI，58.6–75.4%），而24个月存活率为36.6%（95% Cl：28.2-47.3%）。世界卫生组织（WHO）毒性等级1、2、3和4的IRAE分别在23.66%、16.03%、6.11%和2.29%的患者中观察到。
——低剂量ICI治疗的基本原理——
目前，对于晚期黑色素瘤患者，O+Y的双免疫组合方案，已经将患者的3年总生存率（OS）提高至63%。然而，据报道，96.8%的患者都会发生治疗相关的额irAE，其中3级和4级的irAE比例为58.5%。从而导致24.5%的患者停药，并发生一例患者死亡事件。Xing等人通过对7936名患者进行的48项试验的荟萃分析表明：这些患者接受了单药纳武利尤单抗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗，伊匹木单抗加入导致irAE的成倍增加，可能导致疗效与安全性获益不成正比，阻碍进一步的推广应用。当然，预测性生物标志物可能有助于选择从ICIs中获益最大的患者，但研究进展缓慢。如果使用较低的ICI剂量，可能不需要选择患者。但低剂量的免疫治疗，效果怎样呢？需要联合其他治疗手段吗？
免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的最初原理是基于选择性的靶向阻断与抗肿瘤免疫应答相关的T细胞的免疫负性途径的表达，备受挑战的是，这一假设无法与在绝大多数患者中观察到的广泛发生的irAE相一致。事实上，Bakacs等人已经在2012年提出，伊匹木单抗诱导的irAE与异基因骨髓移植（BMT）后产生的慢性移植物抗宿主病（GVHD）非常相似。他们推测，伊匹木单抗诱导了患者自身淋巴细胞的作用，在少数患者中根除了转移性黑色素瘤，但也触发了自身GVHD反应，导致大多数患者广泛的自身免疫不良反应的出现。
Kleef等人首次将低剂量ICI理念用于IV期癌症患者的治疗，采用低剂量抗CTLA-4单抗联和抗 PD-1单抗的双靶点阻断，与热疗结合，并个体化给药IL-2治疗，以产生多种T细胞刺激效应的协同作用，首次在一名三阴性乳腺癌（TNBC）患者中得到证实，该患者具有：晚期肺转移和严重呼吸短促，已用尽所有常规治疗。患者接受了安全、低剂量的免疫检查点治疗阻断，包括伊匹木单抗（0.3 mg/kg）和纳武利尤单抗（2.5 mg/kg），并再局部和全身热疗下个体化的给与IL-2治疗，排除掉既往常采用的经典化疗。患者的肺转移完全缓解，所有癌症相关症状消失，出现短暂的WHO I-II腹泻和皮疹（图1）。
图1. TNBC患者的详细病史和胸部X线片
转移性腋窝淋巴结的总基因表达分析表明，即使在治疗开始一年后，几个检查点基因也过度表达。患者在开始治疗后存活了27个月。
——治疗方案与结果——
所有患者均签署了实验（非标签）治疗的知情同意书，包括对患者进行回顾性评估以供科学发表的同意书。患者接受免疫检查点抑制剂、热疗和IL-2的联合治疗。
图2.治疗过程每3个月重复一次，直到在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下总共达到3-4个周期
分别在第1天、第15天、第29天，60分钟内静脉注射纳武利尤单抗，在第1天、第15天，90分钟内静脉注射伊匹木单抗。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每3个月重复一次疗程；
局部热疗（13.56MHz射频设备，Syncrotherm/Oncotherm）3×/weekly 60′ over 4 weeks over the tumor area, 12 txts；
在轻度镇静状态下长时间全身热疗（w-IRA Heckel HT3000），一周以后，通过中等剂量的环磷酰胺 300mg/m2 降低体内的Treg 同时进行IL-2治疗。；治疗期间，Treg细胞数量（在37名患者中可用）确实下调至28.1%，然后在治疗后又升高至107.1%，对所有三个比较进行配对t检验（之前与期间，期间与之后、之前与之后）具有显著性，p值<0.001；
IL-2（Proleukin®）-诱导发热治疗：1×/月，每日4×，1周门诊治疗，单独使用适中剂量的IL-2和牛磺酸。添加牛磺酸主要是减轻众所周知的IL-2诱导的细胞因子风暴，从而提高方案的安全性。具体而言，在ICI输注和IL-2治疗期间均使用牛磺酸；在ICI治疗期间，患者接受3×250ml 2%牛磺酸；IL-2治疗期间，剂量为2×250ml 2%牛磺酸，在8小时内加入。IL-2通过电动注射泵应用，总剂量为5-14mio/m2，输注速度为5-7.5ml/h/天，具体取决于临床情况和发热诱导反应；
通过连续测量身体核心温度、血压、心率和血氧饱和度SpO2（Mindray®生物监测仪）以及每日常规实验室评估进行监测。
治疗过程每3个月重复一次，直到在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下总共达到3-4个周期
在治疗结束后，对所有患者的数据收集和记录进行回顾性检索。将所有患者的数据回顾性输入专业临床数据监测系统Dendrite®进行统计分析。在IV期患者中使用iRECIST进行分期。
图3. 无进展生存期（PFS）的Kaplan–Meier曲线和131例癌症患者的总生存率（OS）
IV期癌症患者（使用iRECIST分期；n=131）总体客观缓解率（ORR）为31.3%；CR：20例患者；PR：21例；无变化（NC）24例；疾病稳定（SD）65例；混合型反应（MR）1例；无进展生存期（PFS）为10个月；6个月的存活率为86.7% (95% CI, 81.0–92.8%)；9个月的存活概率为73.5%（95% Cl，66.2–81.7%），12个月的存活率为66.5%（95%CI，58.6–75.4%），而24个月存活率为36.6%（95% Cl：28.2-47.3%）。世界卫生组织（WHO）毒性等级1、2、3和4的IRAE分别在23.66%、16.03%、6.11%和2.29%的患者中观察到。
参考文献
Cancer Immunology, Immunotherapy (2021) 70:1393–1403
全身热疗
通过人为方法提高体温，运用热作用及继发效应选择性杀灭癌细胞,控制癌细胞广泛转移的治疗方法,其特点 是不仅要使癌灶处的温度升高，而且使全身温度都升高到同一温度，其治疗过程分为加温期，恒温期，降温期。
根据治疗温度全身热疗分为:温和全身热疗和极限全身热疗。温和全身热疗⑵又称为发热样全身热疗，通常治疗温度达到生理高温，即高于正常体温1 C〜4 1(38 C〜41 C), 但恒温时间长久(3〜6 h);极限全身热疗治疗温度超过生理高温范围(421〜4代)，其治疗温度随加温方法的不同而异，恒温时间较前者短暂。
