肌营养不良症研究治疗

杜氏肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy，DMD)属于X连锁隐性遗传病，是一种严重的遗传性神经肌肉疾病，患者通常会出现进行性肌无力[1]和神经系统退行性病变等症状[2]，是全球最常见的肌营养不良疾病。DMD多发于男性，是由X染色体上DMD基因突变引起的。该突变导致机体内缺乏功能性的dystrophin蛋白，dystrophin是连接细胞骨架和细胞外基质的关键蛋白，主要位于骨骼肌和心肌的细胞浆面，也表达在脑组织中。在DMD患者体内，dystrophin的功能缺失破坏了细胞膜结构的稳定性，增加了细胞内外通透性，导致细胞外的蛋白和钙离子内流、细胞内肌酸激酶等外流，进而导致炎症、凋亡等通路激活，最终造成肌纤维变性坏死、纤维组织增生等病变.

在全球范围内，DMD的发病率约为1/3500-1/5000（新生儿），患者通常在3-5岁开始发病，20岁-30岁常因呼吸衰竭而死。在我国，每年大约有400-500例DMD患儿出生，总计DMD患者高达7-8万人。

目前尚无根治DMD的药物，现有的几种治疗策略仅能起到延缓病情的作用，主要包括皮质类固醇及反义寡核苷酸(ASO)疗法。用于治疗DMD患者的两种常见皮质类固醇药物是泼尼松和Emflaza，虽然可以起到减缓肌肉无力进展及延迟行动能力丧失的作用，但长期使用会带来骨骼变脆弱以及体重增加等副作用

近年来，已有几款治疗DMD的ASO药物获批上市，如Sarepta和Dyne Therapeutics公司推出的Vyondys 53和DYNE-251，该治疗方式采用了较为新颖的“外显子跳跃”技术，自51 号外显子跳跃疗法药物Eteplirsen 2016上市以来，外显子跳跃治疗已成为DMD治疗的热点研究方向，越来越多外显子跳跃治疗药物将进入临床试验阶段。外显子跳跃疗法主要通过诱导删除特定的外显子，能使移码突变的mRNA阅读框恢复，可编码产生截短的Dystrophin蛋白，恢复其部分功能[5]。目前该疗法可使约30%基因突变的DMD患者（以外显子51、53和45为主）恢复部分功能。 该疗法的局限性在于这些药物只能覆盖少数特定突变位点的DMD患者，无法实现全面治疗作用.