异质性大、证据质量低也能发顶刊 (IF 100+)，这篇meta分析是怎么做到的？
目前支持手术治疗坐骨神经痛的证据尚不确定，BMJ（IF=105.7）近期发表的一篇关于随机对照试验meta 分析中，揭露了手术治疗与非手术治疗对腰椎间盘突出引起坐骨神经痛患者的有效性或疗效和安全性。
Liu C, Ferreira G E, Abdel Shaheed C, Chen Q, Harris I A, Bailey C S et al. Surgical versus non-surgical treatment for sciatica: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2023; 381 :e070730 doi:10.1136/bmj-2022-070730 [坐骨神经痛的手术与非手术治疗:随机对照试验的系统评价和meta分析]
我们一起来详细解读一下这篇国际顶刊meta分析。
研究背景
坐骨神经痛是一种常见病，终身患病率高达43%，在大约85-90%的病例中，椎间盘突出会导致腰神经根受压或炎症。指南推荐的坐骨神经痛采用分步治疗模式，从非手术治疗开始，如保持适度活动、使用止痛药、物理治疗和运动、家庭护理和替代疗法等。如非手术治疗无效或疼痛严重，可考虑手术治疗，其中椎间盘切除术是最为常见的手术治疗方法。
目前关于坐骨神经痛的治疗综述在人群、语言、结局等方面存在一定不足。本系统综述的目的是探讨手术治疗与非手术治疗对腰椎间盘突出引起坐骨神经痛患者的有效性或疗效和安全性。
研究方法
数据来源：
检索了Medline, EMBASE, CINAHL, Cochrane Central Register of Controlled Trials, ClinicalTrials 以及WHO国际临床试验注册平台，时间范围涵盖从数据库建立至2022年6月。
纳入标准：
根据PICO原则进行梳理：
P(Population)：因椎间盘突出（经放射检查诊断）引起坐骨神经痛的18岁以上患者。
I(Intervention)：采用任何方法的任何手术治疗，包括开放、显微镜或内窥镜椎间盘切除术；离子椎间盘减压以及化学髓核溶解术。
C(Comparison)：任何非手术治疗，包括非药物、药物、介入治疗（如硬膜外注射）或上述治疗的组合。该研究认为对照使用安慰剂或假手术也符合纳入条件。
O(Outcome)：主要结局为腿部疼痛强度和残疾；次要结局为背痛强度、健康相关生活质量、不良事件和治疗满意度。
数据提取：
由两位作者独立提取数据，第三位作者进行复核。研究按照组间差异的层级（即均值差）和95%置信区间、治疗后均数和标准差，以及治疗前后的组内变化分值的优先级顺序来提取数据。研究将随访时间分为近期（≤6周）、短期（> 6周≤3个月）、中期（> 3个月且<12个月）和长期（12个月）。对于有多个时间点的研究，提取最接近6周和第3、6和12个月的时间点的数据。
偏倚风险与证据质量：
两位作者使用Cochrane偏倚风险工具独立评估了纳入试验的偏倚风险。使用GRADE（建议评估、发展和评估分级）框架对每个结果的证据质量进行了评级。
数据合并与分析：
①将研究按外科手术方式进行分组，其中椎间盘切除术为主要的外科手术。对照组被分为非手术治疗、硬膜外类固醇注射、安慰剂或假手术。
②将结局指标疼痛和残疾结果转换为一个共同的0-100量表（0代表没有疼痛或残疾，100代表最严重的疼痛或残疾）。
③以均数差和95%置信区间报告连续变量结局，以RR和95%置信区间报告分类变量结局。
④所有合并比较均采用随机效应模型。
亚组分析与meta回归分析：
研究分别进行了事前（pre-planed）与事后（post-hoc）亚组分析
①事前比较亚组分析：平均症状持续时间（< 3个月或>3个月）、椎间盘切除术方式（微创或开放式）
②事后比较亚组分析：镇痛药对对照组的影响（是或否）、小研究效应（每组<100人）和不成功的非手术治疗（是或否）
③单因素meta回归分析：自变量为发表年份、症状持续时间和样本量，因变量为腿部疼痛和残疾。
文献检索结果：
研究共纳入24篇随机对照试验，其中23篇为期刊论文，1篇为会议摘要。24项试验采用了不同的手术方法：椎间盘切除术（n=12），木瓜凝乳蛋白酶化学核溶解术（n=5），木瓜凝乳蛋白酶化学核溶解术（n=2），离子椎间盘减压术（n=4）和臭氧消融术（n=1）。对照组分为非手术治疗组（n=14）、硬膜外类固醇注射组（n=4）和安慰剂或假手术组（n=6）。
24项试验中有21项（88%）至少有一个分类被归类为高偏倚风险。18个研究没有对参与者和试验人员使用盲法，因此有高的实施偏倚（performance bias）和检测偏倚（detection bias）的风险。有8项试验失访人数较多，被评为随访偏倚（attrition bias）风险较高。
椎间盘切除术：
共12项试验（n=1711名受试者）调查了椎间盘切除术与非手术治疗（10项）或硬膜外类固醇注射（2项）的疗效。椎间盘切除术可在近期（MD -12.1（-23.6至-0.5））和短期（-11.7（-18.6 至 -4.7）中度减轻腿部疼痛，在中期（-6.5（-11.0 至 -2.1））有小幅减轻，但长期（-2.3（-4.5 至 -0.2）效果可忽略不计（Fig 2，Fig 3）。就残疾而言，椎间盘切除术仅在近期、短期和中期产生微小影响，但长期效果可忽略不计（Fig 4，Fig 5）。5项试验报告了12个月后的结果。在24个月时，与非手术治疗相比，椎间盘切除术并没有减轻腿部疼痛（Fig 3）或残疾（Fig 5）。在36个月、48个月、60个月和96个月也观察到类似的结果（Fig 2，Fig 3，Fig 4，Fig 5）。
次要结局：
①背痛：与非手术治疗相比，椎间盘切除术在近期（-6.8（-15.3 至 1.6））和长期（-7.0（-15.4 至 1.5））不能减轻背痛，但在短期（-11.0（-19.6至 -2.5））和中期（-10.2（-18.7 至 -1.7））能减轻背痛；
②生活质量：除一项短期随访试验外，纳入的试验在所有时间点上均未发现组间差异；
③治疗满意度：在治疗满意度方面发现了相互矛盾的结果。
椎间盘切除术与硬膜外类固醇注射：
椎间盘切除术在所有时间点都减轻了腿部疼痛。近期效果较大，短期（-15.1（-23.5 至 -6.7））和中期（-14.8（-28.3 至 -1.3））效果中等，长期（-7.3（-14.4 至 -0.3））效果较小。与硬膜外类固醇注射相比，椎间盘切除术对残疾在短期内有适度影响，但在中、长期内没有影响。对背痛而言，短期和中期疗效较小，长期疗效不明显。
其他外科手术
①离子椎间盘减压：离子椎间盘减压术在近期和远期可减轻腿部疼痛（中等效果），但在短期没有效果；在近期、短期和远期可减轻残疾（中等至较大效果）。与硬膜外类固醇注射相比，离子椎间盘减压术在近期、短期和中期对腿部疼痛和残疾有中度到较大的影响。
②化学髓核溶解术：
Condoliase与安慰剂比较：在所有时间点对腿痛的影响中等，对短期和长期残疾的影响较小。
木瓜凝乳蛋白酶与安慰剂/推拿疗法比较：在任何时间点都无法减轻腿痛、残疾和背痛。
治疗安全性：
椎间盘切除术和非手术治疗的不良事件风险在组间无差异。与硬膜外类固醇注射相比，椎间盘切除术发生不良事件的风险略高。硬脊膜撕裂和伤口并发症是最常见的不良事件。全因死亡率在椎间盘切除术组和非手术组之间很少见且相似。离子椎间盘减压与化学髓核溶解术不良事件的风险在手术组和非手术组之间也相似。
亚组分析与meta回归分析：
事前比较亚组分析：基线时的平均症状持续时间（小于或大于三个月）和椎间盘切除术的方法（显微或开放式）并不影响治疗结局。
事后比较亚组分析：
①镇痛药对对照组的影响：与没有镇痛药的试验相比，接受镇痛药的对照组中，椎间盘切除术对腿部疼痛的影响较小。
②小研究效应：手术治疗对于改善残疾程度的效果，在小样本量的试验中要大于大样本量的试验。
③非手术治疗失败：在没有要求非手术治疗失败的试验中，手术治疗对于减轻腿部疼痛和改善残疾程度的效果要大于只纳入非手术治疗失败的试验。
讨论
主要结果总结：
与非手术治疗或硬膜外类固醇注射相比，椎间盘切除术可以在短期内减轻患者的腿部疼痛和残疾程度，但这种效益随着时间的推移而减弱，长期效果并无显著差异。离子椎间盘减压术和化学髓核溶解术也可以在某些时间点上改善患者的腿部疼痛和残疾程度，但证据质量较低。研究未发现手术治疗与非手术治疗之间在任何不良事件的风险上有显著差异，但由于试验设计和统计能力的限制（如参与者在两组之间的高转换率和检测不良事件的低统计功效），不能排除手术治疗可能导致的一些低发生率的并发症。
证据的更新与研究的意义
与最近的综述相比，该综述提供了随机分组后即刻至5年内的腿部疼痛、残疾、背痛和不良事件的结果。因此，与先前报道的模棱两可的效益不同，研究发现椎间盘切除术最开始是有益的，但与非手术治疗或硬膜外类固醇注射相比，效果随着时间的推移而减弱。一般来说，椎间盘切除术能更快地缓解疼痛和残疾，但只能持续12个月。研究还根据症状持续时间（少于或大于三个月）进行亚组分析，研究了坐骨神经痛手术的最佳时机。据报道，在症状持续时间少于三个月的患者中，手术切除术在近期和中期随访时可以更大程度地减少腿部疼痛，但是差异并不显著。对非手术治疗失败的事后亚组分析表明，在纳入标准中未指定非手术治疗的试验报告在减轻腿痛（近期）和改善残疾（短期）方面的效果高于只纳入非手术治疗失败的参与者的试验。
研究主要介绍了椎间盘切除术，是因为这种手术治疗是治疗腰椎间盘突出症最常用的方法。然而，不同国家的外科医生选择手术治疗的方式不同。因此，在该综述中，我们提出了更广泛的外科手术的结果。与非手术治疗或硬膜外类固醇注射相比，离子椎间盘减压对腿部疼痛和残疾的影响中等。同样，化学核溶解与Condoliase被证明对腿部疼痛有中等影响，对残疾有轻微影响。
对临床实践和政策的影响：
如果患者对综合非手术治疗无效，国际指南通常建议对腰椎间盘突出症继发的坐骨神经痛进行手术治疗。该综述支持这些建议，因为非手术治疗在长期随访中表现出了与手术治疗相似的结局。然而，不同人群的坐骨神经痛患者可能有不同的效益。有些已经尝试明确哪些坐骨神经痛患者更容易从早期椎间盘切除术中获益。结果显示，腿部疼痛和残疾程度更严重的患者在12个月后更有可能出现持续和严重的症状。因此，这部分患者可能会从早期椎间盘切除术中获益。此外，有证据表明，在荷兰医疗体系中，早期椎间盘切除术与长期非手术治疗相比具有成本效益。上述发现对非手术治疗应始终作为坐骨神经痛一线治疗的观点提出了质疑。如果坐骨神经痛患者将快速缓解疼痛作为重要的治疗目标，并且认为椎间盘切除术的益处大于风险和成本，那么椎间盘切除术可以作为一种早期管理方案。
由于椎间盘切除术的有创性和高昂的费用，研究建议临床医生与患者充分沟通，让他们了解椎间盘切除术可以快速缓解腿部疼痛，但是非手术治疗也可以达到相似的结果，只是速度较慢，并且如果非手术治疗没有效果，可能需要延迟手术。
优点与局限性：
这篇综述提供了迄今为止关于坐骨神经痛手术治疗的最全面的综合证据，包括了更统一的人群、手术方法、对照组、语言和新的高质量的试验。但仍有一些局限性：①虽然纳入的试验数量比以前的文献综述更多，但证据的质量从低到非常低不等；②很多试验存在高比例的从非手术组转移到手术组的情况，可能低估了手术对临床结果的影响，尤其是在后期的随访时间点；③这些试验也没有足够的统计功效和合适的设计来有效地评估不良事件的发生；④非手术治疗组的报告不充分，大多数试验没有描述参与者接受了哪些类型、由谁提供、如何提供和提供了多少的非手术治疗。因此在该综述中将所有非手术干预措施归为一类，但是这些治疗不仅缺乏详细描述，而且异质性很高。
未来研究方向
虽然椎间盘切除术被广泛使用，但支持其使用的证据质量低。所有评估椎间盘切除术的试验均未采用盲法，并且有高比例的患者从非手术组转移到手术组。离子椎间盘减压和化学核溶解的证据受到研究数量少和样本量小的限制。因此评估坐骨神经痛手术治疗的大型安慰剂对照试验可推动这一领域的发展。然而，在外科试验中使用安慰剂对照存在一定挑战。此外，探索哪类坐骨神经痛患者可能从早期手术中受益也是临床医生做出个性化建议的关键。
结论
非常低和低质量的证据表明，在减轻有手术指征的坐骨神经痛患者的腿部疼痛和残疾方面，椎间盘切除术优于非手术治疗或硬膜外类固醇注射，但随着时间的推移，其益处逐渐减少。作者建议，在考虑手术治疗坐骨神经痛时，应该权衡早期改善腿部疼痛或功能障碍的益处与手术成本和潜在风险的代价，并根据患者的偏好和预后因素进行个体化决策。
启示
这篇综述在选择纳入研究时，采用了比较严格的标准，只纳入了人群、干预措施、对照组和结果都比较一致的研究，以减少异质性的影响。同时，它也没有忽略其他语言或新近发表的研究，以增加文献覆盖率和时效性。这些都是写作meta分析时需要考虑的问题，要在保证研究质量和可比性的同时，尽可能地扩大研究范围和数量。
这篇文章虽然纳入的试验证据质量低，但它本身的研究方法和报告质量都很高，遵循了国际公认的指南和标准，提供了详细和透明的信息，对结果进行了合理和谨慎的解释和讨论。这些都是高分期刊所看重的写作品质。
这篇文章的研究话题是关于坐骨神经痛的手术治疗，这是一个临床上非常常见和重要的问题，影响着很多患者的生活质量与医疗资源的使用。这篇文章提供了目前最全面和最新的证据综合，对于临床决策和指南制定有着重要的参考价值。
