ANEXT安龄生物 | 外泌体每周速递014（2023.3.6-2023.3.12）

标题：ANEXT安龄生物 | 外泌体每周速递014（2023.3.6-2023.3.12）

1、外泌体作为骨相关疾病药物传递系统的研究进展

近日，广州体育学院运动生物化学团队在Pharmaceutics上发表了题为“Advances in the Study of Exosomes as Drug Delivery Systems for Bone-Related Diseases”综述文章 (2023 Jan 9;15(1):220)，就近年来外泌体的组成、特性及其作为药物递送在骨稳态和骨相关疾病中的作用进行了综述，为外泌体在药物递送和骨相关疾病中的研究提供新的视角和思路。

外泌体复杂的膜组成使其作为药物递送系统（Drug Delivery System）时具有较高的生物相容性和稳定性，因此外泌体可作为天然生物载体在骨相关疾病中广泛应用。本文针对外泌体作为药物递送系统在骨质疏松症、骨折、骨关节炎和骨肉瘤等骨相关疾病中的作用进行介绍。

随着外泌体在骨稳态中的研究迅速扩展，人们对外泌体在骨相关疾病中的发病机制和治疗有了更好的认识。同样，预计由骨相关细胞产生的外泌体携带的miRNA、IncRNA和蛋白质将作为可能的骨标志物来评估和识别与骨相关的疾病。鉴于外泌体在药物治疗中作为药物载体的巨大潜力，未来必须进一步研究外泌体的广泛作用，为生物医学和生物材料学科的研究提供进一步的可能性。

2、MSC-EVs在牙周再生中的作用机制及临床应用潜力

近日，来自四川大学华西口腔医院田卫东教授和郭淑娟副教授团队以“Mechanisms and clinical application potential of mesenchymal stem cells-derived extracellular vesicles in periodontal regeneration”为题在BMC发行的Stem Cell Research & Therapy杂志上发表综述（2023 Feb 13;14(1):26），全面总结了MSC-EVs在牙周再生中的作用、机制和临床研究进展。并对MSC-EVs目前存在的研究局限性和未来临床应用中存在的挑战进行了思考，同时也对MSC-EVs来源选择、与间充质干细胞(MSCs)比较应用的优势进行了讨论。

该综述首先从不同EVs亚类简介了EVs的生物发生，主要包括外泌体、微囊泡(MVs)和凋亡小体(ApoBDs)。其次从蛋白、脂质、DNA和RNA几个方面介绍了EVs的主要分子组成。

接下来重点介绍了MSC-EVs促进牙周再生的机制。首先，MSC-EVs能通过降低活性氧(ROS)的产生和减少炎症因子的释放来减轻牙周炎的氧化应激损伤。其次，MSC-EVs发挥免疫调控效应，其内容物（miRNA等）能调控RANK/RANKL/OPG通路，发挥骨免疫保护作用。且MCS-EVs能促进巨噬细胞由促炎的M1型向促进修复的M2型极化，同时能调控T细胞亚型的平衡，从而调节牙周炎的免疫反应。最后，MSC-EVs能够通过促进成骨、成血管以及细胞增殖、迁移、成纤维细胞的粘附来促进损伤组织再生。

随后文章介绍了目前EVs在临床前动物实验中的应用方式。一些学者将MSC-EVs直接注射到动物模型缺损区域，然而裸EVs的稳定性和保留率均较差。使用生物相容性和可生物降解的给药系统将EVs注入牙周袋可以克服组织停留时间过短的问题，并提供可控释放系统以维持生物活性。到目前为止，解决这一问题的主要方法是使用不同类型的水凝胶、胶原蛋白海绵、合成聚合物和其他生物材料包裹EVs的输送系统。

虽然MSC-EVs有大量前期体内外实验的基础，但目前牙周炎治疗的临床试验十分有限。仅一项MSC-EVs靶向牙周再生临床试验在www.clinicaltrials上注册(NCT04270006,埃及)，而十多项使用MSC-EVs的非牙周临床试验被记录。其中只有一项试验(NCT04493242,美国)应用骨髓间充质干细胞衍生的EVs静脉注射治疗COVID-19相关急性呼吸窘迫综合征(ARDS)已完成。他们证明，骨髓间充质干细胞来源EVs是安全的，能够恢复氧合、下调细胞因子风暴和重建免疫，有希望成为治疗严重COVID-19的候选药物。

如前所述，MSC-EVs在治疗牙周炎中良好的促再生作用已在体内外实验中得到证实。然而，在将其应用于牙周炎患者的临床治疗之前，还需要进行更多的机制研究和临床试验。

3、口服牛乳细胞外囊泡通过调节DMM小鼠肠道菌群延缓软骨退化

近日，中国海洋大学食品科学与工程学院易华西教授团队研究发现口服牛乳细胞外囊泡可能通过调节OA小鼠肠道菌群延缓软骨退化。相关研究成果以“Oral Administration of Bovine Milk-Derived Extracellular Vesicles Attenuates Cartilage Degeneration via Modulating Gut Microbiota in DMM-Induced Mice”为题在《Nutrients》杂志发表（2023 Feb 1; 15(3):747）。

该研究从牛乳中提取出牛乳细胞外囊泡，通过内侧半月板不稳定（DMM）手术建立小鼠OA模型，发现在疾病发展过程中口服mEVs有效抑制了小鼠膝关节软骨退化，具体表现为增加了DMM小鼠透明软骨厚度，增强了软骨细胞外基质的合成，抑制了软骨破坏酶的生成。

进一步研究发现，mEVs重塑了DMM小鼠紊乱的肠道菌群。mEVs提高了DMM小鼠异常降低的Firmicutes/Bacteroidetes（厚壁菌门/拟杆菌门）比值，减少了促炎菌Proteobacteria以及Enterobacteriaceae（肠杆菌科）的丰度，增加了潜在有益菌Firmicutes（厚壁菌门）、Ruminococcaceae（瘤胃菌科）和Akkermansiaceae的丰度。随机森林分析和线性判别分析检测出组间丰度差异明显的物种，发现DMM模型组小鼠Clostridium_aldenense和Parabacteroides_goldsteinii丰度更高，SBR1031目、Chloroflexi 门和Anaerolineae纲可能是OA治疗的潜在生物标志物和干预靶点。上述研究表明mEVs可能通过调节肠道菌群缓解OA的发展进程，但是mEVs调节“肠-关节”轴缓解OA的具体机制还有待进一步深入研究。

综上所述，该文章首次报道了口服mEVs可能通过恢复软骨基质稳态和重塑小鼠肠道菌群缓解OA小鼠的软骨退化。这项工作为研究与开发特殊膳食补充剂预防或延缓OA提供了新思路。

4、Evelo公司宣布其首个口服细胞外囊泡管线进入Ⅱ期临床治疗银屑病

Evelo Biosciences公司近日宣布其首个细胞外囊泡(EV)候选产品EDP2939，在完成第一批人类志愿者的安全性和耐受性审查后，已在2期牛皮癣（银屑病）临床试验中进行给药。多个递增剂量队列的安全性和耐受性评估仍在继续。

EDP2939-101是一项多中心随机、安慰剂对照的1/2期试验，评估EDP2939的安全性、耐受性和临床疗效。该试验的A部分（第1阶段）旨在确定人类志愿者在多次递增剂量下的安全性和耐受性。A部分的主要终点是安全终点：AE、SAE、生命体征、安全实验室测试和ECG。

B部分（第2阶段）旨在确定EDP2939在建议治疗剂量下对中度斑块状银屑病患者的疗效。主要终点是在每天口服EDP2939或安慰剂16周后，银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分（PASI-50反应）比基线改善50%的患者比例。次要终点包括医生和患者报告的几项银屑病结果，以及进一步的安全性评估。该试验将包括大约110名患者，他们以1:1的比例随机分配接受EDP2939胶囊或匹配的安慰剂。