ChatGPT入侵抗衰届！它笔下的雷帕霉素又有新临床：或能抢先上市

最近，一款语言处理AI上线引爆全网：ChatGPT。但其实早在去年，ChatGPT就作为第一作者，在生物学期刊上激情点评抗衰老药雷帕霉素究竟“行”不“行”[1]。

ChatGPT的问答，简言之就是：“雷帕霉素能延长动物寿命并改善健康状况，但是也存在副作用，总之，服用或不服用雷帕霉素的决定最终取决于个人价值观和优先事项。”

不得不说，派派上次看到这么“中肯”的评论还在上次。

相比ChatGPT的“委婉”评价，ITP计划的负责人之一Richard Miller对雷帕霉素的观点就明确多了，他在自己的实验室官网上更新了这样的图片，强调抗衰老研究和雷帕霉素的重要地位。

图注：图片来源：Richard Miller教授实验室官网http://www.richmillerlab.com/Drugs

为啥雷帕霉素能受到这样的追捧和信赖？除了它之前的优秀延寿数据，也少不了它在漫长岁月中的不断发展。为了解雷帕霉素最新研究成果，我们盘点了最近半年来雷帕霉素的抗衰研究。

雷帕霉素的研究一直在进展，在这半年里也不例外，随着年龄的增长，关节炎和骨质疏松影响生活质量？或许雷帕霉素能帮上忙。

2022年11月底的一篇《Science》子刊表示，将雷帕霉素加入到载有II型胶原蛋白的脂质纳米颗粒中再注射到关节中，能明显缓解小鼠关节炎的症状[2]。

在接下去的几个月中，多个机构的研究者们纷纷证明了雷帕霉素在骨骼退化方面的功效。

· 12月的一篇文章表示，雷帕霉素能通过促进Parkin介导的线粒体自噬减少线粒体损伤，缓解骨质疏松[3]；

· 2月又有两篇文章证明相关观点，一篇发现雷帕霉素能缓解基因Bmal1表达缺陷导致的软骨退化和软骨细胞凋亡，维护关节软骨稳态[4]；另一篇则发现，在促进线粒体自噬的基础上，雷帕霉素抑制成骨细胞死亡，防止与年龄相关的骨衰退和病变[5]。

除了对骨骼关节的养护，在这半年的研究中，研究者们还发现了雷帕霉素在提高压力恢复力[6]、改善肝功能和代谢障碍[7]、改善老年个体的卵母细胞质量和发育能力[8]等方面表现出的不俗实力，雷帕霉素对衰老相关症状的干预范围进一步扩大。

图注：新研究中雷帕霉素的各种功能

当然，强大的抗衰功能离不开原理机制的默默支持，雷帕霉素的抗衰机制通过这半年的研究也多有发现，其中，甚至有学者通过对以往研究的分析，提出雷帕霉素究竟该什么时候、以什么剂量吃。

学界对雷帕霉素什么阶段吃最好的问题一直争论不休，有人说早期干预好有人说晚期干预好。而在10月的一项研究中，美国科学家在对比研究后总结：

对人类来说，可能从发育完成后（21岁左右）到生命晚期均可使用雷帕霉素抗衰，但随着年龄的增长，应对衰老所需的雷帕霉素干预剂量也随之增加[9]；

图注：根据以往研究总结，箭头长度代表生命长度，蓝色长度代表在生命不同阶段需要雷帕霉素的剂量，从发育完成期开始到生命晚期，均可用雷帕霉素干预抗衰，但是随年龄增长所需剂量也在增加

除此之外，还有一些研究揭示了一些更细致的雷帕霉素抗衰机制。

· 11月发表在《Nature》子刊上的一项研究发现，雷帕霉素能刺激溶酶体“吃掉”DNA已经受损的线粒体，减少线粒体DNA的突变累积，避免因线粒体问题产生的衰老问题[10]；

· 12月一项研究发现，过氧化氢酶的减少及其诱发的溶酶体损伤和自噬失调会导致促进衰老的不利环境，而雷帕霉素能阻断自噬失调，减弱过氧化氢酶缺陷导致的细胞衰老[11]；

图注：雷帕霉素阻断过氧化氢酶缺陷导致的衰老

· 1月有研究表明，细胞时常通过外泌体吐出去错误折叠的蛋白质、受损的脂质和可能有害的DNA，以保持年轻健康的状态，而雷帕霉素能促进外泌体的释放，延缓细胞衰老[12]。

在抗衰物质一线圈子里，每种物质都想成为第一个被批准上市的抗衰药，因此雷帕霉素在自我发展的过程中也少不了和其他优秀抗衰手段的比较。

No.1

雷帕霉素守擂，阿卡波糖强势出击

首先是发表在11月的一项雷帕霉素和阿卡波糖的对比研究。巧的是，这项研究的执行者正是前面为雷帕霉素“疯狂打call”的Richard Miller教授相关团队。

有雷帕霉素珠玉在前，阿卡波糖也不甘示弱，表现出了亮眼的功效：二者均能延长小鼠寿命、改善小鼠身体机能、缓解心脏肥大，但阿卡波糖对心脏脂质组的影响比雷帕霉素更显著，在这场抗衰竞赛中“险胜”[13]。

No.2

免疫抑制剂抗感染？饮食限制惜败雷帕霉素

传统抗衰干预手段饮食限制就没那么好的运气了。

雷帕霉素和饮食限制都能抗衰延寿，但是当机体遭遇病原体感染，雷帕霉素干预能提高存活率，而饮食限制却降低存活率[14]。

No.3

人才多多，雷帕霉素衍生物用途广泛

除了和抗衰老物质“同侪”对比，1月的一项研究将雷帕霉素和它自己的衍生物进行了比较：依维莫司、替西罗莫司和利达福莫司等。它们化学结构相似，生物利用度和药理特性却不完全相同。

图注：雷帕霉素和它的几个衍生物的化学结构区别

雷帕霉素和它的这几种衍生物都能通过抑制mTORC1延缓衰老和癌症，但是片剂雷帕霉素的生物利用度为14%，依维莫司和利达福莫司为20%，而替西罗莫司高达100%。雷帕霉素主要用于器官移植的抗排斥反应，替西罗莫司主要用于癌症治疗，而依维莫司则两者兼顾[15]。

和阿卡波糖并驾齐驱，狠甩饮食限制，还有那么多衍生物类似物在各个领域发光发热，雷帕霉素不愧是“药”生赢家。

作为抗衰老物质中的“优等生”，雷帕霉素也背负着“解决人类衰老问题”的压力，但是雷帕霉素一直发展得稳、快、好。

生物公司AgelessRx正在和美国加州大学合作，开启一场全美“最大规模的雷帕霉素长寿干预实验”，并得到了Alan Green博士等衰老生物学知名研究者的支持和赞助。

上次听到这么大的名号还是靶向二甲双胍的大型临床试验TAME，可惜的是TAME至今杳无音讯，这场同样号称“第一”的雷帕霉素长寿干预实验能否顺利进行？又能取得怎样的成果？

研究者们对雷帕霉素信心满满，既如此，我们也期待这场临床试验成果的发布，也期待人类历史上第一个抗衰老药物的上市。

图注：参考链接：https://agelessrx.com/pearl/

—— TIMEPIE ——

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参考文献

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[2] Sohn, H. S., Choi, J. W., Jhun, J., Kwon, S. P., Jung, M., Yong, S., Na, H. S., Kim, J. H., Cho, M. L., & Kim, B. S. (2022). Tolerogenic nanoparticles induce type II collagen-specific regulatory T cells and ameliorate osteoarthritis. Science advances, 8(47), eabo5284. https://doi.org/10.1126/sciadv.abo5284

[3] Chen, Q., Fan, K., Song, G., Wang, X., Zhang, J., Chen, H., Qin, X., Lu, Y., & Qi, W. (2022). Rapamycin regulates osteogenic differentiation through Parkin-mediated mitophagy in rheumatoid arthritis. International immunopharmacology, 113(Pt B), 109407. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2022.109407

[4] Qian, Z., Gao, X., Jin, X., Kang, X., & Wu, S. (2023). Cartilage-specific deficiency of clock gene Bmal1 accelerated articular cartilage degeneration in osteoarthritis by up-regulation of mTORC1 signaling. International immunopharmacology, 115, 109692. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2023.109692

[5] Li, W., Jiang, W. S., Su, Y. R., Tu, K. W., Zou, L., Liao, C. R., Wu, Q., Wang, Z. H., Zhong, Z. M., Chen, J. T., & Zhu, S. Y. (2023). PINK1/Parkin-mediated mitophagy inhibits osteoblast apoptosis induced by advanced oxidation protein products. Cell death & disease, 14(2), 88. https://doi.org/10.1038/s41419-023-05595-5

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[8] Yang, Q., Hu, J., Wang, M., Guo, N., Yang, L., Xi, Q., Zhu, L., & Jin, L. (2022). Rapamycin improves the quality and developmental competence of in vitro matured oocytes in aged mice and humans. Aging, 14(22), 9200–9209. https://doi.org/10.18632/aging.204401

[9] Blagosklonny M. V. (2022). Rapamycin treatment early in life reprograms aging: hyperfunction theory and clinical practice. Aging, 14(20), 8140–8149. https://doi.org/10.18632/aging.204354

[10] Sen, A., Kallabis, S., Gaedke, F., Jüngst, C., Boix, J., Nüchel, J., Maliphol, K., Hofmann, J., Schauss, A. C., Krüger, M., Wiesner, R. J., & Pla-Martín, D. (2022). Mitochondrial membrane proteins and VPS35 orchestrate selective removal of mtDNA. Nature communications, 13(1), 6704. https://doi.org/10.1038/s41467-022-34205-9

[11] Dutta, R. K., Lee, J. N., Maharjan, Y., Park, C., Choe, S. K., Ho, Y. S., Kwon, H. M., & Park, R. (2022). Catalase-deficient mice induce aging faster through lysosomal dysfunction. Cell communication and signaling : CCS, 20(1), 192. https://doi.org/10.1186/s12964-022-00969-2

[12] Zou, W., Lai, M., Jiang, Y., Mao, L., Zhou, W., Zhang, S., Lai, P., Guo, B., Wei, T., Nie, C., Zheng, L., Zhang, J., Gao, X., Zhao, X., Xia, L., Zou, Z., Liu, A., Liu, S., Cui, Z. K., & Bai, X. (2023). Exosome Release Delays Senescence by Disposing of Obsolete Biomolecules. Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany), e2204826. Advance online publication. https://doi.org/10.1002/advs.202204826

[13] Herrera, J. J., Pifer, K., Louzon, S., Leander, D., Fiehn, O., Day, S. M., Miller, R. A., & Garratt, M. (2022). Early or late-life treatment with acarbose or rapamycin improves physical performance and affects cardiac structure in aging mice. The journals of gerontology. Series A, Biological sciences and medical sciences, glac221. Advance online publication. https://doi.org/10.1093/gerona/glac221

[14] Phillips, E. J., & Simons, M. J. P. (2023). Rapamycin not dietary restriction improves resilience against pathogens: a meta-analysis. GeroScience, 45(2), 1263–1270. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00691-4

[15] Hodzic Kuerec, A., & Maier, A. B. (2023). Why is rapamycin not a rapalog?. Gerontology, 10.1159/000528985. Advance online publication. https://doi.org/10.1159/000528985