曲贝替定合成1

曲贝替定是一种从加勒比海鞘提取物中分离得到的具有显著抗癌活性的海洋天然产物（活性是紫杉醇10-1000倍），可能由与海鞘共生的微生物所产生。

1992年，Sakai等人通过XRD证实了其结构，其含有三个四氢异喹啉单元，A、B两个四氢异喹啉单元构成了较为刚性的五环核心骨架。四氢异喹啉片段C通过一个十元环结构连接到核心骨架上。1994年，西班牙制药公司PharmaMar获得了曲贝替定的化合物专利权，并将其推进临床。作为首个海洋天然产物类抗肿瘤药物，2007年，曲贝替定被欧盟批准用于进展期软组织瘤的二线治疗，商品名YONDELIS®。2015年，美国食品与药品管理局（FDA）批准曲贝替定用于治疗不可切除的或转移性脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤的二线治疗。目前曲贝替定的适应症已经扩展到用于治疗铂类药物敏感的复发性卵巢癌。

1996年，Kohn等人首次提出曲贝替定结构中半缩醛胺结构与DNA分子链的共价结合是抗肿瘤作用的关键机制—半缩醛胺脱水形成高活性亚胺阳离子，随后结合DNA双螺旋结构碱基对中的鸟嘌呤裸露氨基，形成共价结合物，从而阻止了DNA复制与转录。同时结构中五环核心骨架完美嵌套于DNA结构中，形成特异性结合，干扰转录因子，引起下游转录抑制。如果将半缩醛胺的羟基换为羰基或氢原子，抗肿瘤活性随即消失。相比之下，顺铂、紫杉醇、长春碱等抗癌药物，机制均为加强微管蛋白聚集、抑制癌细胞有丝分裂，因此曲贝替定给传统抗癌药物耐药患者带来了新的希望。

每吨海鞘中仅仅只能提取得到一克曲贝替定，通过提取分离的方式难以供应市场需求。目前，从氰基番红霉素出发的半合成方法是曲贝替定主要来源。

曲贝替定具有以下结构特点结：高度功能化的双四氢异喹啉跨环核心骨架、11个氧原子高氧化态、三个多取代强富电子的四氢异喹啉环、高张力易断裂的苄位C-S键、以及与其活性密切相关的不稳定的半缩醛胺手性中心，这些特点使得曲贝替定的全合成具有较大挑战性。近三十年来，Corey组、Fukuyama组、祝介平组、Danishefsky组、Williams组、陈小川组、马大为组、姜雪峰组均报道了曲贝替定的合成工作。

以下为两例曲贝替定的合成工作。

    （一）马大为组工作（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 3972–3975）