诺奖成果、富豪入局，20年战胜衰老的细胞重编程路在何方？
在从古至今的美好梦想中，延缓、逆转衰老一直是人类孜孜不倦追求的。从公元前的史前时期，帝王们就会因为希望“万岁”而广集办法，甚至不惜尝试各种疯狂、危险的方法和药物，就是为了达到“长生不老”的效果，而正因为此，在一代代人的执着下，对“抗衰”的讨论和探索经久不息、历久弥新。
在抗衰的道路上，抗衰相关的生物技术、方法、药物层出不穷，并随着技术的发展体现出更高的科学性和有效性，但是从来没有一种技术能真正完全解决抗衰这一“人类命题”。
今年6月，《science & society》上发表了一篇名为《Cellular reprogramming and the rise of rejuvenation biotech》的文章，梳理和阐述了最近大火的细胞重编程技术在抗衰领域中的应用，并客观评价了这种“新兴”抗衰技术的发展和前景。
图注：《science & society》上发表了一篇名为《Cellular reprogramming and the rise of rejuvenation biotech》的文章[1]
01
大浪淘沙，抗衰技术数几何？
在过去的几十年里，通过对抗衰的研究，抗衰技术数不胜数。在这其中，热量限制、雷帕霉素等药物干涉、端粒酶研究等都活跃在大众视野中，都是风靡一时的抗衰策略。
但已知的这些干预措施会延缓但不能阻止或逆转衰老，例如，热量限制能够延长啮齿动物的寿命达50%，雷帕霉素在小鼠中延寿也可超过20%。但是，仅仅延长生命的长度对于人类“延缓衰老”、“逆转衰老”方面的需求来说是完全不够的[2]。
在过去的20年里，科研工作者们也试图从端粒中找到逆转衰老的“密码”（如Sierra Sciences和Geron公司等），但是却没有取得比较喜人的结果。在端粒酶的作用下，实验室里的细胞能够延长寿命，但是在生物体的实验中却并没有取得什么有效结果。
图注：端粒酶的作用有限
在人们对延寿、逆转衰老的需求和现有抗衰技术并不能实现这一目标的矛盾中，细胞重编程抗衰技术逐渐脱颖而出，走进了前沿的抗衰科技圈中。
02
逐鹿群雄，细胞重编程显真章
什么是细胞重编程技术？2012年，日本科学家山中伸弥以体细胞重编程技术一举获得诺贝尔生理学和医学奖，细胞重编程成为这个时代最有潜力的生物技术之一。
通过将4个山中因子转入到高度分化的体细胞中，可以将其逆转成为多能干细胞（iPS），从而重新获得分化成不同类型细胞的能力，就好像将细胞“格式化”了一样。这项技术被应用在包括人体器官的再生等的多个领域，具有巨大的潜能。
图注：细胞重编程可以让体细胞“退回”到多能干细胞状态
那么细胞重编程技术又是如何应用到“逆转衰老领域”里的呢？在相关研究中，除了山中因子蛋白的过表达，以及编码山中因子的mRNA的瞬时表达也可以被用于部分重编程和细胞年轻化[3]。
目前，多项体外研究表明，在不同的小鼠和人类细胞类型中，通过部分重编程有可能重置细胞，虽然无法做到全覆盖，但是大部分已知的细胞老化变化在重编程过程中被重置[3-4]。
首先，通过重编程可以逆转和重置表观遗传时钟。如，Lu Y等人2020年发表的研究中显示，通过细胞重编程可以恢复年轻的DNA甲基化模式[5]；其次，细胞重编程也可以重置其他衰老表型，如端粒长度损耗和线粒体功能障碍等[3-4]；但是，体细胞内的突变无法重置。
同时，细胞重编程还可以产生治疗效果，如促进修复和再生等。例如，在Ocampo等人的研究中发现，细胞重编程可以改善衰老表型，延长早衰症小鼠寿命，在正常小鼠中也可以增加对代谢性疾病的抵抗力和改善肌肉损伤的恢复[5]；在Lu Y等人的研究中也发现，细胞重编程可以恢复老年小鼠的寿命[5]；在Chen Y等人的研究中也发现，心肌细胞的部分重编程可以驱动小鼠的心脏再生[6]。
图注：细胞重编程在抗衰中所起到的作用
但是细胞重编程在抗衰中的应用仍然存在很多限制。
首先，目前重编程的效率相当低，只有一小部分细胞成功重编程为多能性，对于这一点，可能的原因是，相对损伤较少、较年轻的细胞才能被重编程，那么组织和器官之间的差异就可能影响到重编程的效率和治疗潜力。目前针对这个问题科学家们正在寻找相应的解决方法，如山中因子的替代品、微调技术等[7]；
其次，虽然体外重编程可能成为治疗某些衰老相关疾病的方法，但很难设想仅用这种疗法就能实现整个机体的年轻化；
再者，适应人类的重编程疗法的开发仍然是一个困难的问题，目前在细胞实验和动物实验中多采取的方法和剂量可能是不适合人类的，因此，开发可控、安全、特异性的基因疗法或替代性的药物疗法也成为细胞重编程抗衰所面临的挑战之一[6,8,9]。
03
未来可期，战胜衰老会有时
随着细胞重编程技术及其在抗衰领域的应用的高速发展，越来越多的公司现在应用细胞重编程方法来治疗与年龄相关的疾病，并希望能使组织、器官甚至整个人类恢复活力，希望能在细胞重编程抗衰的热潮中尽一份力、也分一杯羹，如Turn Biotechnologies、YouthBio Therapeutics、NewLimit、AgeX Therapeutics、Iduna Therapeutics（Life Biosciences的子公司）和Shift Bioscience等。
2013年谷歌成立的盛名抗衰生物公司Calico现在也开始专注于细胞重编程[7]，更不要说去年成立的最大规模、最多投资的抗衰生物公司Altos Labs，也以细胞重编程作为主要的方向开展抗衰研究，并期望在20年内通过这项技术“战胜衰老”。
图注：目前关注细胞重编程抗衰的抗衰公司列表
重编程作为一种年轻化技术在抗衰领域呈爆炸性增长，它已经成为当前最有希望的人类年轻化的方法。因为人类组织年轻化的潜在医疗效益是革命性的，参考目前年轻化生物技术的发展轨迹、这一领域新发现的速度，以及进入这一领域的资本数量，年轻化科学和生物技术在未来几年很可能会持续呈现高度繁荣的景象。
当然，该领域仍然不成熟，在临床环境中，安全性和有效性相关的体内数据都有限，细胞重编程抗衰的发展仍然需要一代代科研者的继续探索和不断努力。
参考文献
[1] de Magalhães, J. P., & Ocampo, A. (2022). Cellular reprogramming and the rise of rejuvenation biotech. Trends in biotechnology, 40(6), 639–642. https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2022.01.011
[2] de Magalhães, J. P., Stevens, M., & Thornton, D. (2017). The Business of Anti-Aging Science. Trends in biotechnology, 35(11), 1062–1073. https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2017.07.004
[3] Sarkar, T. J., Quarta, M., Mukherjee, S., Colville, A., Paine, P., Doan, L., Tran, C. M., Chu, C. R., Horvath, S., Qi, L. S., Bhutani, N., Rando, T. A., & Sebastiano, V. (2020). Transient non-integrative expression of nuclear reprogramming factors promotes multifaceted amelioration of aging in human cells. Nature communications, 11(1), 1545. https://doi.org/10.1038/s41467-020-15174-3
[4] Ocampo, A., Reddy, P., Martinez-Redondo, P., Platero-Luengo, A., Hatanaka, F., Hishida, T., Li, M., Lam, D., Kurita, M., Beyret, E., Araoka, T., Vazquez-Ferrer, E., Donoso, D., Roman, J. L., Xu, J., Rodriguez Esteban, C., Nuñez, G., Nuñez Delicado, E., Campistol, J. M., Guillen, I., … Izpisua Belmonte, J. C. (2016). In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming. Cell, 167(7), 1719–1733.e12. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.11.052
[5] Lu, Y., Brommer, B., Tian, X., Krishnan, A., Meer, M., Wang, C., Vera, D. L., Zeng, Q., Yu, D., Bonkowski, M. S., Yang, J. H., Zhou, S., Hoffmann, E. M., Karg, M. M., Schultz, M. B., Kane, A. E., Davidsohn, N., Korobkina, E., Chwalek, K., Rajman, L. A., … Sinclair, D. A. (2020). Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature, 588(7836), 124–129. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2975-4
[6] Chen, Y., Lüttmann, F. F., Schoger, E., Schöler, H. R., Zelarayán, L. C., Kim, K. P., Haigh, J. J., Kim, J., & Braun, T. (2021). Reversible reprogramming of cardiomyocytes to a fetal state drives heart regeneration in mice. Science (New York, N.Y.), 373(6562), 1537–1540. https://doi.org/10.1126/science.abg5159
[7] Roux, A. E., Zhang, C., Paw, J., Zavala-Solorio, J., Malahias, E., Vijay, T., Kolumam, G., Kenyon, C., & Kimmel, J. C. (2022). Diverse partial reprogramming strategies restore youthful gene expression and transiently suppress cell identity. Cell systems, S2405-4712(22)00223-X. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.cels.2022.05.002
[8] de Magalhães, J. P., & Church, G. M. (2005). Genomes optimize reproduction: aging as a consequence of the developmental program. Physiology (Bethesda, Md.), 20, 252–259. https://doi.org/10.1152/physiol.00010.2005
[9] Bulaklak, K., & Gersbach, C. A. (2020). The once and future gene therapy. Nature communications, 11(1), 5820. https://doi.org/10.1038/s41467-020-19505-2
