热点聚焦 | 攻克癌症转移，这个研究新思路一定不能错过！
人类研究癌症快100年了，为什么还无法攻克？原因有很多，其中最重要的一个原因就是癌症转移。
一般来说，大部分（约90%）与癌症有关的死亡都是由癌症转移所致。现在，越来越多的研究表明上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)是癌症转移起始阶段最关键的进程。
EMT是具有极性的上皮细胞在一些因素的作用下失去基底膜的附着极性与细胞间紧密连接和黏附连接能力转换为具有浸润性和游走迁徙能力的间充质细胞的可逆过程。
1982年，Greenburg和Hay以胚胎发生的特点首次提出EMT。之后随着科研工作者们对人体肿瘤和实验动物模型的观察越来越深入，EMT在器官发育，组织损伤修复和肿瘤的复发与转移中的研究也逐渐深入。
上皮细胞EMT具体表现为：①形态改变——细胞形态由鹅卵石样变为纺锤体样，细胞极性丧失，骨架改变，浸润与迁移能力增强；②分子标志物改变——上皮化分子标志物E-钙黏蛋白(E-cadherin)等分子表达水平下降，间质化分子标志物波形蛋白(vimentin)等表达水平上升。
EMT主要分为以下三种类型：
01生物发育过程中的EMT：
在胚胎早期发育过程中，一些上皮细胞通过EMT和它的逆反应，即间质—上皮转化(mesenchymal-epithelial transitions，MET)完成组织或器官的发育，如原肠胚、心瓣膜以及神经嵴的形成；
02纤维化进程中的EMT：在组织损伤的修复过程中，通过产生成纤维细胞来修复由创伤或者炎症反应造成的组织或器官的损伤；
03肿瘤迁移中的EMT：参与肿瘤的发生、发展过程中，上皮细胞来源的肿瘤细胞EMT后获得运动和侵袭能力，再经血液、淋巴循环向远端转移。
图：EMT的三种类型（图片来源于The Role of Galanin in Perineural Invasion of Head and Neck Cancer）
上皮-间质转换(EMT)及其逆过程——间质-上皮转换(MET)，是一种发育程序，已被证明在促进转移和侵袭方面起着关键作用，并有助于肿瘤的耐药性。许多不同的触发信号和分子，通过改变特异性蛋白和非编码RNA的表达，重组和表达细胞骨架蛋白，产生ECM降解酶等参与EMT调控。
参与EMT过程控制的信号通路有：受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase, RTKs)、转化生长因子-β(TGF-β)、Notch蛋白、内皮素A受体(Endothelin A receptor, ETAR)、整联蛋白(Integrin)、WNT蛋白、缺氧以及基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinase, MMP)等。
几种细胞内在信号转导途径共同诱导EMT转录因子（ZEB，SNAIL和TWIST）的表达，具有多效性。在非肿瘤细胞中，转化生长因子-β（TGF-β），WNT和Notch途径诱导的EMT激活对于颚的融合以及发育中的胚胎原始条纹，中胚层和结节的形成至关重要。另外，TGF-β和WNT诱导的EMT促进伤口愈合和纤维化。在许多情况下，EMT所涉及的关键分子也被用作生物标志物，来鉴定EMT的发生及肿瘤的浸润和转移。
图：典型的EMT程序概述（图片来源：Nat Rev Mol Cell Biol. 2019 Feb;20(2):69-84.）
图：参与EMT过程控制的信号通路（图片来源：Nat Rev Mol Cell Biol. 2019 Feb;20(2):69-84.）
肿瘤微环境及其与肿瘤细胞之间的信息传递直接决定肿瘤的恶性程度。肿瘤的发生、发展、转移及耐药性都离不开基质的作用。外泌体是近几年发现的在细胞与细胞间通讯中起关键作用的胞外基质成分。
肿瘤外泌体提供自分泌和旁分泌信号激活EMT程序（TGF-β,基质金属蛋白类MMPs,低氧诱导因子HIF1a,IL-6,β-catenin等），与肿瘤微环境中的基质细胞相互作用，促进肿瘤细胞的转移及耐药机制。
图：肿瘤外泌体在肿瘤转移及肿瘤抗性的作用机制（图片来源Oncol Rep. 2016 Mar;35(3):1237-44.）
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