肠道菌群基因编辑,竟能调节睡眠!我国学者朱作斌、王亮研究报道
前段时间,全球顶尖科学期刊Cell曾刊登过一篇“睡眠不足会导致肠道中的活性氧积累而影响寿命”的研究论文[1],引发热烈关注。
近日,由徐州医科大学生命科学学院遗传学创新平台负责人朱作斌与广东省人民医院检验科首席研究员王亮团队合作发表的另一篇论文,则从肠道菌群的基因调节出发,找到了“熬夜影响寿命”的可能解决方法[2]。
大家都知道熬夜有害健康,但睡眠与衰老之间的关系具体是怎样的呢?本篇研究首先系统分析了“睡了多久”(睡眠持续时间)和“中途醒了几次”(睡眠碎片化)与寿命的关系。
睡眠持续时间与睡眠碎片化之间存在显著的负相关关系。也就是说,我们睡着的时间越长,也就越不容易出现反复醒来的情况,反之亦然。“一觉睡到天亮”,则整体睡眠时长就更长。
图注:果蝇睡眠碎片化与睡眠持续时间的关系
从科学角度验证了较理想的睡眠状态,接下来我们来看睡眠与寿命的关系。
睡眠持续时间与寿命存在着正相关关系,如下图所示。严重睡眠剥夺(也就是睡眠时间减少10%以上)与寿命缩短显著相关,可能会严重危害健康。
如果把我们人类的正常睡眠时间算为每晚8小时,其中的10%就是48分钟。那么可以推测,每晚少睡48分钟以上就可能会折寿了!看来以后睡前玩手机要计时了……
图注:果蝇睡眠时间与寿命的关系。黑色趋势线对应于所有蝇类的寿命和睡眠之间的相关性。红点是睡眠时间变化- 10%到10%的果蝇组。图C显示睡眠减少超过10%使果蝇寿命显著缩短
最后,当单独分析睡眠碎片化与寿命之间的关系时,研究者发现并无显著相关性。这说明影响寿命的关键还是在于“睡了多久”而不是“醒了几次”!
不过,虽然实验结果如此,但根据现实生活经验与过往研究结果,无论“打呼噜”(阻塞性睡眠呼吸暂停,OSA)引起的频繁醒来[3],还是由于职业原因(值夜班等)导致的夜间睡眠中断[4],其实都可能引起过早衰老。
看来,关于睡眠碎片化与寿命的关系,还需要更多研究来进一步阐明。
看到这里,是不是回想起那些“放纵”了无数个48分钟的夜晚,想穿越回去把熬夜的自己打晕?别急,这篇研究将会从肠道菌群的角度,给经常熬夜的你带来有效的“续命”方法。
经过大量筛选,研究者锁定了与氧化应激有关的过氧化氢酶A基因。过氧化氢酶是过氧化物酶体中分解有毒活性氧(ROS)的一种强抗氧化酶[5]。果蝇肠道中的定植真菌酿酒酵母的CTA1基因可以编码这种酶。
敲除酿酒酵母的CTA1基因并将其喂食给果蝇后,研究者观察到,果蝇的肠道中出现ROS大量积累的现象。
并且更重要的是,果蝇的寿命和睡眠时间都显著缩短了。
图注:喂食敲除CTA1基因酵母的果蝇与喂食野生型酵母的果蝇寿命、睡眠持续时间和肠道ROS水平对比。图B:Average lifespan: 平均寿命;Sleep duration: 睡眠持续时间;Probability of survival: 生存率;图C:WT:野生型;CTA1-KO: CTA1敲除;Mean DHE intensity: ROS荧光定量
既然肠道ROS积累的确是“熬夜折寿”的重要影响因素,研究者接下来就尝试通过补充抗氧化剂来补救这种损伤。用抗氧化剂硫辛酸和褪黑素分别喂食果蝇,研究者发现硫辛酸显著延长了CTA1敲除组果蝇的寿命和睡眠时间,而褪黑素没有。
图注:Melatonin: 褪黑素;Lipoic acid: 硫辛酸
嗯?作为调节生物钟、改善睡眠的老牌选手,褪黑素的火爆堪比“TFboys”,而相比之下默默无闻的硫辛酸竟能在褪黑素的主场打败褪黑素,它究竟是何许“酸”也?
图注:硫辛酸(α-硫辛酸)化学式
熟悉抗衰老领域的朋友都知道,硫辛酸在抗衰界也是有一定“咖位”的。它是一种衍生自辛酸的有机硫化合物,是强大的抗Y化剂。
它能够激活抗Y化反应的关键转录因子Nrf2,逆转随衰老而来的谷胱甘肽流失[6],并且具有干预多种衰老相关疾病的作用,包括改善或预防认知功能障碍[7]、糖尿病[8]、心血管疾病[9]、勃起功能障碍、神经肌肉损失[10]和癌症[11]。
图注:硫辛酸的功能
在本项研究中,它强大的抗Y化作用带来的好处与以往都不相同,导向的是改善睡眠和延长寿命。
并且细心的朋友可能也会注意到,它并没有延长野生型酵母定植果蝇的寿命,而是特别作用于敲除过氧化氢酶A基因的酵母定植的果蝇,这说明肠道菌群的基因多样性深刻影响着抗Y化剂的作用效果。
TIMEPIE点评
在过往研究中,肠道微生物的种类及丰度是我们关注的重点,也有相当一部分研究表明,老年人的认知能力、睡眠质量、运动能力均与肠道菌群存在关联[12-14]。
而本研究在此基础上更进一步。通过大数据分析与模型动物实验首次确定了肠道微生物基因组成可调节宿主的寿命和睡眠,在黑腹果蝇的肠道定植真菌酿酒酵母中,编码过氧化氢酶A的基因CTA1的敲除会引起肠道氧化应激,而加入抗氧化剂可缓解其对睡眠和寿命的影响。
所以,调节肠道菌群并不是简单吃吃益生菌、益生元等产品即可万事大吉,更不是一味追赶潮流,去做流程标准化和效果量化评估都存在困难的粪菌移植(FMT)[15-16]。想要科学地改善睡眠、延长寿命,还要看你吃的“菌”含有怎样的基因。
未来在肠道微生物调节措施上,也许可引入噬菌体、CRISPR-cas9等技术,实现靶向基因组的更精准干预。
—— TIMEPIE ——
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