【器审中心】医疗器械技术审评共性问题

2023-10-27 13:35 作者:水木菁创医疗器械CRO 0人读过 | 我要投稿

9月8日-10月12日，器审中心共更新了11则医疗器械技术审评共性问题，详情如下：

企业与器审中心沟通交流时，如何表述问题，能够进一步提高沟通交流效率

一、申请人/注册人在提交技术审评咨询问题时，可考虑包含以下要素：

1. 陈述产品基本信息，例如产品设计研发背景，影响产品安全性、有效性技术关键内容；

2. 针对具体咨询问题，分析、论证相关法规、指导原则、技术审评要点等技术审评依据文件的符合性；

3. 申请人/注册人下一步拟开展工作的草拟方案及其他需要向审评人员说明的补充情形；

4. 具体的咨询问题。

二、拟申报的医疗器械产品是否可免于进行临床评价相关问题的提问示例

我公司预申报产品数字化X射线摄影透视系统，由以下部分组成：a. X射线发生装置：高压发生器，X射线管组件，限束器；b. X射线成像装置：固定式平板探测器和便携式无线平板探测器，图像处理系统；c. 附属设备：立式胸片架，X射线管组件悬吊装置，患者支撑装置，控制台。（陈述产品基本信息，例如产品设计研发背景，影响产品安全性、有效性技术关键内容）

根据医疗器械分类目录，产品分类编码：06-01-05，产品适用范围：用于常规、胃肠道透视摄影检查，且带有外周血管部位的数字减影血管造影，获得影像供临床诊断用。

《国家药监局关于发布免于临床评价医疗器械目录的通告》（2021年第71号）附件免于临床评价医疗器械目录中，包含06-01-05，其中产品描述最后一句“产品不包括数字化体层摄影功能”，具体内容如下：

（针对具体咨询问题，分析、论证相关法规、指导原则、技术审评要点等技术审评依据文件的符合性）

我司产品具有体层摄影功能，对于该功能，根据YY/T 0202-2009属于直线体层摄影方式，即球管与探测器沿相反方向直线运动的曝光方式，该直线体层摄影成像方式1幅/1次扫描，无后期重建功能，为在曝光过程中的特定层高清晰显示，使得其他部分边缘模糊的形式，与普通摄影成像原理一致，不属于传统意义的数字化体层摄影功能如CT，移动式大C形臂。（申请人/注册人下一步拟开展工作的草拟方案及其他需要向审评人员说明的补充情形）

对于该产品，透视摄影X射线机，具有体层摄影功能，但不属于传统意义的数字化体层摄影功能，是否可以免于临床评价？（具体的咨询问题）

三、关于产品临床试验方案设计相关问题的提问示例

我公司研制产品双波长激光手术系统由Xnm绿激光和Ynm红激光构成，两种波长激光是独立工作的，二者不能同时发射，也不能按照某种时序顺序发射，即两个单独的激光设备整合成一个设备。（陈述产品基本信息，例如产品设计研发背景，影响产品安全性、有效性技术关键内容）

依据前次的咨询，我司已明确此种情况可以开展两个独立的临床试验，分别验证绿激光和红激光用于良性前列腺增生的安全性、有效性，可以分开做两个单独的临床试验（可随附前次沟通记录）。（针对具体咨询问题，分析、论证相关法规、指导原则、技术审评要点等技术审评依据文件的符合性）

现阶段我们已经开展绿激光部分的临床试验工作，使用的双波长激光治疗仪型号为“A”(功率为：绿激光最大180 W，红激光最大120W)。

为满足临床使用需求，我们计划在原技术要求中增加一个双波长激光治疗仪，型号“B” (功率为：绿激光最大180 W，红激光最大200W)。我们计划用新增型号“B”中的200W最大功率的红激光开展临床试验，结合目前“A”型号中的绿激光最大功率180W的临床试验，即通过两个型号中的绿激光和红激光功能部分的单独临床试验，验证型号“A”、“B”的临床安全性和有效性。（申请人/注册人下一步拟开展工作的草拟方案及其他需要向审评人员说明的补充情形）

对于双波长激光手术系统，拟在技术要求中增加新型号，临床试验按照以上方式进行是否可行？（具体的咨询问题）

（质量管理部供稿）

接触镜是否均需进行褪色试验研究

增强着色类接触镜（装饰性彩色隐形眼镜）需进行褪色试验；能见性（可操作性）着色类接触镜无需进行褪色试验，包含能见性着色的软性接触镜和为区分左右眼镜片而进行着色的硬性接触镜。

（审评三部供稿）

一次性使用无菌闭合夹应如何提交设计验证资料

建议结合临床使用中对闭合夹的强度、韧性和夹持稳定性的要求，详述产品的结构设计，包括上下臂的内表面结构、各尺寸参数、连接处结构、锁扣等。请说明结构确定依据及与已上市同类产品的对比情况。

（审评五部供稿）

注册申报用于妇科手术的单孔腹腔内窥镜手术系统，临床试验设计如何考虑

单孔腹腔内窥镜手术系统需通过临床试验进行临床评价，申报用于妇科手术的临床试验设计要素具体如下：

一、临床试验目的

为确认腹腔内窥镜手术系统辅助医生开展手术的安全性和有效性，可采取多种方法，包括模型试验、动物试验和临床试验等。注册申请人在充分的模型试验、动物试验确认产品性能和安全性的基础上，科学合理的开展临床试验设计。此时，临床试验目的为确认产品辅助医生开展腔镜手术的有效性和安全性。

二、临床试验总体设计

腹腔内窥镜手术系统为通用手术工具类产品，辅助医生完成手术操作。产品注册时，注册申请人可在妇科选择代表性的常见术式开展临床试验，用于支持妇科科室的注册申报。临床试验可采用前瞻性、单组目标值设计。

三、入排标准

受试者是经过培训的医生按照临床诊疗规范确定的、拟接受腹腔内窥镜手术系统辅助进行妇科代表性术式的患者。其他入选标准和排除标准的具体内容由申办方和研究者具体讨论决定。

四、评价指标和随访时间

1.主要终点

主要有效性终点是手术未中转率，将“手术未中转”定义为未从腹腔内窥镜手术系统辅助方法转换为其他腹腔内窥镜手术系统辅助、腹腔镜下手术或者开放性手术。

主要安全性终点是从第一个切口到术后30天符合Clavien-Dindo分级系统3级或以上标准的与器械相关的或可能相关的并发症发生率。

2.次要终点

包括手术时间、术中估计失血量（mL）、患者疼痛评分、输血率、器械缺陷发生率、住院时间、从第一个切口到术后30天的整体并发症发生率（Clavien-Dindo 1级或以上）、不良事件和严重不良事件发生率以及30天内再入院率、再次手术率和死亡率等。

五、临床试验样本量

临床试验开始前，注册申请人需全面收集具有一定质量水平及相当数量病例的同类产品的临床数据，经科学分析（如Meta分析等），构建临床试验的目标值（性能目标），包括靶值和单侧置信区间界限（通常为97.5%单侧置信区间界限）。注册申请人需提交目标值的确定依据和支持性资料。

例如，若经过科学分析，该类产品手术未发生中转的比例可接受的最低标准为90%，申报产品预期手术未发生中转的比例为99%，在双侧显著性水平0.05、把握度80%、脱落率10%时，采用精确概率法进行样本量估算，临床试验的样本量为60例。若行业可接受该类产品术后30天Clavien-Dindo3级或以上标准的并发症发生率最低标准为16%，申报产品上述并发症预期发生率为3%，在双侧显著性水平0.05、把握度80%、脱落率10%时，采用精确概率法进行样本量估算，临床试验的样本量为48例。综上，临床试验的样本量为60例。

六、临床试验术式

临床试验需覆盖妇科常见代表性术式，代表性术式通常为更高风险/更复杂的术式。根据《妇科内镜诊疗技术临床应用管理规范（2019 年版）》“按照四级手术管理的妇科内镜诊疗技术参考目录”，并考虑到子宫内膜癌全面分期术已包括子宫根治性切除术加盆腔淋巴结清扫术，因此常见代表性术式可考虑为“子宫根治性切除术加盆腔淋巴结清扫术”和/或“子宫内膜癌全面分期术”，涵盖的手术任务（如抓取、切割、缝合、凝结、牵引、剥离、结扎等）具有覆盖性。若临床试验未全部纳入上述代表性术式，需规范适用范围为“该产品由医师利用主从操控系统对于微创手术器械进行控制，用于妇科腹腔镜手术操作（恶性病变除外）。”

七、统计分析

可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》对临床试验结果进行统计分析，得出结论。

（临床一部供稿）

基于高通量测序技术（NGS）的肿瘤基因变异检测伴随诊断试剂的检测范围可以包括哪些基因及位点

基于高通量测序技术（NGS）检测人福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)组织样本的肿瘤基因变异检测伴随诊断试剂，针对特定的适应证，其检测范围基于方法学特点一般包括多个变异基因及变异位点。上述变异基因及位点可以分为两类：其中，具有明确伴随诊断意义的基因和位点，为一级位点，应按照相关指导原则要求提供伴随诊断临床证据；目前尚无明确伴随诊断意义，但国内外权威指南明确地提出其在相应的适应证具有临床意义，且临床医生可以根据诊疗指南结合患者具体情况对检测的基因及位点进行应用，为患者诊疗过程提供指导作用的基因及位点，为二级位点。另外，对于正在与抗肿瘤药物同步开发的肿瘤多基因检测产品，其检测范围包括一个或多个参与抗肿瘤药物临床试验的变异基因及变异位点，如目前研究结果能够显示具有潜在的伴随诊断临床意义，则该产品中相应的基因及位点可以作为该申报产品的二级位点，后续抗肿瘤药物上市后，可通过变更途径更新为具有明确伴随诊断临床意义的一级位点。除上述位点外，其余无明确临床意义的变异基因及位点，不建议纳入试剂盒检测范围内。另外应注意，针对血浆等游离DNA检测的肿瘤基因变异检测试剂，其检测范围内的变异基因及变异位点，应论证各基因及位点的血检伴随诊断及其他临床意义。

（临床二部、审评六部供稿）

关于取消创新审查结果告知后申报注册时限延期有关情况的说明

国家卫健委已于2023年1月8日将新冠病毒感染调整为“乙类乙管”。经研究，自2023年10月1日起，取消因疫情影响创新审查结果告知后申报注册时限延期的规定。中心于2022年8月4日发布的共性问题《创新审查结果告知后申报注册时限的相关情况说明》相关内容废止，继续执行《创新医疗器械特别审查程序》（2018年83号）有关要求，创新医疗器械审查结果告知后5年内，未申报注册的创新医疗器械，不再按照程序实施审查。

（综合业务部供稿）

对于能量治疗类设备，应如何提交量效关系和能量安全的研究资料

对于向患者提供能量或物质治疗的医疗器械，通常需要提供量效关系和能量安全的研究资料，证明治疗参数设置的安全性、有效性、合理性，并反映出能量和组织的作用效果和对应关系，以及除预期靶组织外，能量不会对正常组织造成不可接受的伤害。量效关系及能量安全研究应为申报产品的非临床试验（台架试验、离体组织试验、活体动物试验等）、临床试验等一项或多项研究所获得数据的分析和总结。

量效关系研究应当评价申报产品在所有工作模式、输出方式下，各输出能量档位（应当涵盖产品的全部性能参数和调节范围）与临床应用效果（应包括各种适应证或各种类型的组织）的关联性。该部分资料也可作为性能参数确定依据及适应证的支持性资料。可通过实验室模拟组织、离体组织和/或活体动物试验开展量效关系研究，临床试验数据、临床经验数据也可作为量效关系的一部分。

能量安全研究应当评价申报产品在所有工作模式、输出方式下，能量作用于靶组织时，是否会对周边正常组织造成不可接受的伤害。对于相同的适应症和应用部位，通常可通过分析最大输出能量档位来代表其他档位。可通过组织和/或动物试验开展能量安全研究，通过分析治疗前后组织形态学、病理学的变化结果，来判定是否产生了不可接受的能量损伤。

需注意：上述相关研究均为基于申报产品自身所开展，目的是为了表明申报产品的能量特性。开展研究时也可考虑建立对照，通过与已上市产品进行等同性分析来证实量效关系和能量安全是否可接受。

（审评二部供稿）

若骨科、口腔植入产品的原材料来源于两家供应商，需进行哪些验证

若骨科、口腔植入产品的原材料来源于两家供应商，针对供应商，申请人需按照质量管理体系要求，对供应商进行评估。在注册申报资料中，需对产品原材料供应商予以明确，如果同一种原材料有两家原材料供应商，且无法确定两个制造商所用原材料的组分、含量、合成方式相同，提供的资料需包括分别对不同来源原材料制成的产品的性能验证/确认和风险评估（包括生物学评价），以确保两种来源原材料制成的产品性能一致，且均符合安全有效性要求。

（审评四部供稿）

对于骨植入产品，若产品直接从供应商处采购，申请人仅进行分装、灭菌、包装等步骤，不再进行其他加工，是否可以进行注册申请

对于骨植入产品，申请人直接购买设计定型的成品，不做任何加工，仅进行后续的分装、灭菌和包装的情况，申请人可作为持证人进行注册申请。申请人需将对该供应商所提供产品的相关质控纳入自身的质量控制范畴内，同时申请人在进行注册申请时需根据现行法规及规范性文件要求提交申报产品的注册申报资料，如性能研究资料、生物学评价资料、产品技术要求、检验报告、临床评价资料等。