几十年来，药物发现一直是用于成功鉴定候选药物的最困难和最复杂的过程之一，然而还不存在药物发现成功的通用途径。早期阶段的药物发现需要重复构建和证实假设，并且由于缺乏关于靶标和药物的结论性信息而存在风险。人工智能和机器学习 (AI/ML) 已经被应用于通过使用基于可用数据训练的模型来提高过程的效率。AI/ML 方法的最新进展，如生物和分子图学习、几何学习、分子生成模型等，使药物发现过程的多个阶段得到了扩展应用。

AI/ML 的应用范围已经扩展到早期药物发现的整个过程，这通常被称为端到端药物发现过程，其中临床未满足的需求和候选药物分子是两个终点（图1）。该过程从确定有效、安全和可药物的适当靶标开始。AI/ML 为系统、大规模分析复杂和异质性的生物数据提供了强大的工具，包括确定和优先考虑有希望的靶标。靶标鉴定和验证之后是药物分子的发现，这一过程一般从高通量或虚拟筛选大化学空间筛选大化学空间获得的打击分子的鉴定和优先排序开始。随后的分子设计需要在多性质优化的背景下对命中化合物进行修饰。最近，几家公司试图构建跨越整个端到端药物发现过程的基于 AI/ML 的平台。

从命中识别到先导优化

目标临床前候选药物应具有良好的效力和选择性；理化性质应支持适当的吸收、分布、代谢和排泄行为；以及一般安全性。典型的药物发现过程由几个阶段组成，以确保存在这些特征。命中识别是识别与靶标主动相互作用的化合物的第一步，通常用高通量或虚拟筛选进行。在确定了有希望的命中系列后，下一阶段涉及一系列分子结构的修饰以优化性质，这对应于多轮设计-制造-测试-分析循环。AI/ML 提供了有效的数据驱动生成和预测模型，以提高这些过程的效率。尽管通过这些可购买的化合物进行搜索被认为可以提高早期打击识别活动的成功率，但即使对于高效的计算筛选方法，对数十亿种化合物的评估仍然是一项具有挑战性的任务。主动学习用于通过构建替代 ML 模型来降低计算负担，该模型仅模拟化合物池一小部分的对接模拟结果。

通过关注更有前景和信息更丰富的分子，优先考虑具有预测特性的设计化合物大大降低了合成和测试步骤的成本。数据驱动模型可作为这些情况下有前景的预测方法。由于每一轮优化中获得的数据量并不丰富，因此在这种情况下构建准确的预测模型具有挑战性。少拍学习是应对这一挑战的新兴方法。将 Meta 学习应用于药物-靶标相互作用预测，以少量初始样本快速构建准确的预测模型。

AI/ML 算法生成分子结构的能力被认为是药物发现中最有前途的应用之一。各种生成模型积极适应生成化学结构，以支持从头药物设计，包括递归神经网络、编码器-解码器模型、强化学习、生成对抗网络和最近基于流的模型。尽管这些生成模型为设计优化结构提供了一个通用框架，但在实践中，应仔细调整这些模型，以满足部分揭示的构效关系的细微结构约束。

趋势和前景

药物发现是一个漫长而复杂的过程，用于鉴定特定疾病的有希望的候选分子。针对药物发现过程中的各个阶段开发了 AI/ML 模型，出现了基于 AI/ML 的药物发现公司，应用这些新工具来推进漫长而昂贵的药物发现过程。尽管公司的首要焦点一直是生产新型候选药物，但一些领先公司已经成功实现了端到端药物发现能力，从靶标发现到候选药物鉴定（表1）。这些尝试重组了药物发现和开发过程，并利用了重新定义的价值链的运营效益，从而证明 AI/ML的最新进展已经以难以想象的方式影响了药物发现。Exscientia 已经建立了端到端 AI/ML 功能，包括精准靶向、候选药物的产生和优化以及临床试验优化。该公司具有内部实验能力，并生成数据以支持其 AI/ML 模型。计算机模拟医学还构建了包括多组学靶标鉴定、化学平台和临床试验预测工具在内的一组特征。该公司声称，与通过传统工艺所需的3-5年相比，这些工具将识别临床前候选药物所需的时间缩短到12-18个月。

尽管如此，基于 AI/ML 的药物发现公司寻求开发完全基于 AI/ML 的端到端药物发现平台仍然存在挑战。对于靶标发现，主要问题是数据偏向于众所周知的靶标。许多研究不足的靶标仍然存在，从而阻止了目前的生物数据网络扩展到所有可能的靶标。人们试图建立高度自动化的系统，通过使用 AI/ML 生成和优先考虑分子。然而，开发这类系统带来了许多挑战，如综合预测和不确定性量化。

尽管面临许多挑战，这些端到端药物发现技术一直在推动从传统服务和软件模式向资产开发伙伴关系和管线开发的转变，从而导致投资激增。制药公司也在关注这一趋势，以便能够将自己与竞争对手区分开来。因此我们强调了在包括生物学和化学在内的领域开发广泛的 AI/ML 模型的潜在价值，以创造制药行业的主要竞争优势。

参考文献：Yoo J, Kim TY, Joung I, Song SO. Industrializing AI/ML during the end-to-end drug discovery process. Curr Opin Struct Biol. 2023 Apr;79:102528. doi: 10.1016/j.sbi.2023.102528. Epub 2023 Feb 1. PMID: 36736243.

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