基因编辑和Intellia

01．基因编辑和CRISPR-Cas9 技术

 

2012年，科学界被 CRISPR-Cas9 这一新发现点燃。

CRISPR-Cas9 是一种独特的基因编辑技术，可以通过替换、切割或添加 DNA 的一部分来精确编辑生物体内的基因序列。

这是一项更便宜、更精确、同时更广泛适用的基因编辑方式

 

在了解这项技术前，先复习一下什么是基因。

 

人是由细胞构成的，细胞核中的双螺旋结构是 DNA，也就是脱氧核糖核酸。DNA 的双链结构中，包含着由 ATCG 四种碱基组成的碱基对。这个碱基对的顺序代表了人类的遗传信息。随着生物学的发展，科学家们把能够实现一定功能的碱基序列定义成 “基因”，作为遗传的基本单元，它在微观层面上解释了为什么有的人长红头发、而有的人身高两米等现象。

 

那么，什么是 CRISPR-Cas9 呢？

 

通常我们认为，病毒和细菌的攻击对象都是人类，其实不然，很多病毒会吞噬细菌。1980年代，CRISPR-Cas9 首次在日本的大肠杆菌中被观察到：科学家们发现细菌有一种机制，用于抵御病毒——细菌会储存一段曾经攻击过它的病毒的 DNA 在一段名为 CRISPR 的基因序列中，作为识别类似侵入者的一种方式。这样一来，如果将来有同样的病毒攻击细菌，细菌就能识别出来，并使用带有病毒遗传特征编码的 RNA 、精确地指导酶（Cas9）作为一把 “基因剪刀” 来切割病毒的 DNA，使病毒死掉。

 

随着技术不断成熟，研究人员意识到，CRISPR-Cas9 或许可以应用于人体，剔除、修复、甚至插入特定序列中的基因，以此治疗基因缺陷引发的疾病。

虽然过了很久才得到科学界的认可，但 CRISPR 现在已经成为基因编辑领域中最令人兴奋的前沿技术之一。由于这类技术对基因导致的疾病和紊乱具有广泛的适用性，我们认为无论谁能够成功开发 CRISPR-Cas9 疗法并将其商业化，都会有很大的市场机会以及增长空间。CRISPR-Cas9 不是目前唯一的基因编辑技术，但它相比传统技术体现出了巨大的差异。

 

DNA 结合锌指（ZFNs）和转录激活器样效应核酸酶（TALENs）是另外两种经常与 CRISPR-Cas9  比较的编辑工具。首先，虽然 CRISPR-Cas9 和 TALEN 技术都使用内切酶来针对基因组序列进行各种应用与编辑，但 TALEN 的工程难度要大得多。其次，与这两种技术相比，CRISPR-Cas9 在实验室中的使用成本显著降低，吸引了更多科学家来研究与尝试应用。最重要的是，相比这两种传统工具，CRISPR-Cas9 的应用性广泛得多，能够实现体内和体外基因编辑。

 

02.Intellia 发展概况

 

Intellia Therapeutics 成立于2014年5月，公司名源于希腊语 Entelia 一词，意味着 "卓越、零错误，具备成功所必须的品格和元素"。

 

Intellia 是一家领先的临床阶段基因编辑公司， 主要基于 CRISPR-Cas9 技术，开发专有的、具有潜在治疗作用的疗法。如前文所说，CRISPR-Cas9 是一种基因工程技术，指代的是改变基因组中脱氧核糖核酸（DNA）选定序列的过程。我们相信，通过生产可能永久编辑、纠正人体中的致病基因的单一疗程药物，以及创造工程细胞疗法，CRISPR-Cas9 技术能带来非常大的医学突破。

Intelliia 具有强大的科学团队，深厚的技术和临床开发经验，以及在基因编辑和传输技术方面的专有创新，知识产权（IP）组合，这些都是 CRISPR-Cas9 技术广泛应用、开创创新疗法的坚固基础。

Intellia Therapeutics 由风险投资公司 Atlas Venture 和 Caribou Biosciences 组建。Atlas Venture 在投资早期生命科学公司方面有悠久的历史，投资过一些后来成长为巨头的医疗公司，如 Alnylam Pharmaceuticals 和 Exelixis。Atlas Venture 的合伙人 Nessan Bermingham 随后成为 Intellia Therapeutics 的第一任 CEO；Caribou Biosciences 是一家专注于使用 CRISPR-Cas9 的私营生物技术公司，Intellia 很早便与该公司签订了研究和开发服务合同，得到了它的技术独家授权以进行开发和商业化。

 

CRISPR-Cas9 领域的许多明星科学家都参与了 Intellia 的咨询或创立，其中 Jennifer Doudna 博士是 Intellia 的联合创始人兼科学顾问。她是 CRISPR 技术的开创者之一。在2012年，她在《科学》杂志上发表了一篇首次描述 CRISPR-Cas9 的论文，因为该论文的卓越成果，Doudna 博士获得了2020年化学诺奖。

2014年11月，Intellia 进行了 A 轮融资，由 Atlas Venture 和诺华公司领投，筹集了1500万美元的现金。这两家公司仍然各自拥有 Intellia 至少 8% 的股份，Caribou Biosciences 拥有它近13%的股份。

 

诺华是一家大型制药商，除了投资，还在 2015 年和 Intellia 宣布了一项为期五年的研发合作，重点是利用 CRISPR-Cas9 开发嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）和造血干细胞（HSC）疗法。

Intellia 在基因编辑方面的专长在 2016 年引起了另一家大型生物医药公司——Regeneron 的注意，Regeneron 与 Intellia 签署了一份为期六年的协议，开发 CRISPR-Cas9 疗法。作为协议的一部分，Intellia 获得了7500万美元的预付款，Regeneron 则获得以 Intellia 的 CRISPR-Cas9 研究为基础的多达10种适应症的产品独家授权。

 

02．Intellia 的最新突破

 

今年六月，Intellia Therapeutics 宣布了全世界有史以来第一次系统递送体内基因编辑（in vivo）临床试验成果。

这是革命性的，传统的疗法是体外基因编辑（ex vivo），即从身体中取出细胞在实验室中进行基因操作，然后再重新引入体内。而 Intellia 提出的解决方案是将 CRISPR-Cas9 直接注射到血液中，以 RNA 的引导达到目标组织。该过程涉及在人体中注入数十亿颗纳米粒子，这些粒子携带了 CRISPR 基因编辑器的遗传指令。

根据临床试验，伦敦的四名患者和新西兰的两名患者的肝脏吸收了这些纳米粒子。随后，CRISPR 编辑器瞄准了肝脏中的目标基因并将其切开，使致病蛋白失效。在注入 CRISPR 基因编辑的几周内，患者体内的致病蛋白水平急剧下降，尤其是高剂量患者中。

 

这意味着未来可能会有一种 "一劳永逸" 的疗法来治愈一些致命的遗传疾病。

该疗法仍处于非常早期的阶段，未来更大型的试验将确认其安全性和有效性。这种创新疗法为治愈其他更常见的疾病打开了大门。在某些情况下，从身体中取出细胞后直接注射 CRISPR 并不现实，体内基因编辑（in vivo）可以着手解决体外基因编辑（ex vivo）难以治疗的疾病，比如心脏病、肌肉萎缩症和大脑疾病，阿尔茨海默病等。

 

这一里程碑的重要性直接反映在 Intellia Therapeutics 的股价上，它的股价自该公告以来上涨了 55%，总市值升至95亿美金。在7月2日，Intellia 更是以每股145美元的价格增发了480万股普通股，额外筹集了约 6.9 亿美元的现金。

 

Intellia 需要更多的资金用于运营，在新疗法产生收入之前，它仍需挺过几年的临床试验和监管审查。该公司在2021年第一季度的净亏损为4620万美元——临床开发是一个漫长而昂贵的过程，且常常伴随着不确定的结果。Intellia 可能会在完成任何候选产品的开发和商业化过程中产生额外的费用，延误，甚至无法发布产品，其中资金是一个关键因素。

 

在纽约时报畅销书《密码破译者》中，作者 Walter Isaacson 将 CRISPR 描述为创造 "人类未来" 的一项技术。CRISPR 之于基因学，就好比晶体管之于电子学。要进一步理解 Intellia Therapeutics，我们需要从它的产品入手。

 

03.Intellia 的竞争优势

 

基因编辑平台

 

Intellia 强大的基因编辑平台主要是由它的专利项目（体内与体外疗法）、药物传输技术（适用于任意项目类型）、高效定位致病蛋白/基因等核心技术组成。

基因编辑平台概览

 

这一模块化平台为 Intellia 奠定了开发 CRISPR-Cas9 技术全谱系治疗产品的基础，在这一竞争相当激烈的领域搭建起了竞争优势

 

04.Intellia 的未来前景

 

过去几年，Intellia 的主要竞争者之一，CRISPR Therapeutics，实现了体外基因编辑（ex vivo），向这个领域证明了开发 CRISPR-Cas9 这一技术是可行的。然而，Intellia 正在走出更远的一步，体内基因编辑在未来将会占领主导地位，因为该疗法的前期成本更低、适用程度更高、病患风险更低。

Intellia 是体内疗法的领跑者，且它的第一步走得很正确。它当前最成功的药物 NTLA-2001 选用了一个被证有效的载体（脂质纳米颗粒）、一个更容易定位基因的器官（肝脏）、和一个患者人群极高的疾病（ATTR 美国患者多达30万）。

 

Intellia 的战略核心，来自官网

 

Intellia 的目标是成为一个全方位的、完全整合的、产品驱动的生物技术公司。

 

它将会把资源集中在能够充分实现 CRISPR-Cas9 潜力的适应症。为了最大限度增加成功开发临床产品的可能性，Intellia 选定治疗疾病的流程将会更加科学，依据以下四个指标：

 

· 用到了哪种方法，基因剔除、修复、还是插入？

· 疗法的递送方式是什么？

· 是否存在有效的途径获得 FDA 批准？

· CRISPR-Cas9 是否可能提供比现有治疗方案更好的效果？

 

这些选择标准将为 Intellia 带来一个更多样化的产品线，因为它的成功并不依赖任何单一的传输技术或编辑方法。这些标准也大大提升了 Intellia 通过药物监管的可能性，在它的产品线越来越丰富时，Intellia 还会累积更多项目经验，以加速开发流程。

 

此外，Intellia 将继续寻找战略伙伴关系来加速临床开发。与 Regeneron、IRCCS OSR 等机构的合作都为 Intellia 带来了诸多优势，提高了它在基因编辑领域的领导地位。Intellia 将继续投资提升它模块化平台的能力，例如打造更创新的基因编辑、输送和细胞工程技术，以推进其治疗项目。

 

上个月发布关于 NTLA-2001 的临床数据不仅对治疗 TTR 很重要，而且对 NTLA 体内基因编辑项目，以及更广泛的 CRISPR 领域来说，是一个巨大的去风险事件。

 

Intellia 目前正在招募更高剂量的 ATTR 患者，接下来的数据发布也更具重要意义，因为 NTLA-2001 必须证明其耐久性。许多基因疗法的耐久性不强，但由于 NTLA-2001 在体内直接编辑基因，所以耐久性可能会更强，且 Intellia 的临床前工作表示，在接受 NTLA-2001 后，超过70%的肝脏显示经过了基因编辑，TTR 蛋白水平从未反弹。

 

NTLA-2001 是 Intellia 的试验场。NTLA-2001 的成功意味着在未来，Intellia 能够解决绝大部分始于肝脏的遗传病。倘若 ATTR 成功被 NTLA-2001 治愈，那么 Intellia 通过脂质纳米颗粒的递送方式便证实是有效的。那么对于其他疾病（例如 HAE、血友病A/B、AATD），Intellia 无需再修改递送机制，只需对 gRNA 进行简单的编辑，它便能牵着 Cas9 这把 “基因剪刀” 到不同的基因，以治愈疾病。 

 

可能的风险

 

尽管 NTLA-2001 第一期数据很好看，但这只是6名患者的数据，处于早期开发阶段，仍需更多大型实验来证明该疗法的耐久性，而且公司仍需面临以下风险：

 

· 目前还没有一项 CRISPR-Cas9 基因编辑技术完全通过临床验证，确认可用于人类治疗。如果 Intellia 无法开发出可行的产品、无法获得监管部门的批准、也无法推销和销售任何候选产品，它可能永远无法实现盈利。此外，基因编辑疗法的制造流程相当复杂，而且还受限于严格的监管要求，这可能延误产品的开发、批准或商业化，损害 Intellia 的业务。

 

· 临床开发是一个漫长而昂贵的过程，结果也不确定。Intellia 可能会在完成任何候选产品的开发和商业化过程中产生额外的成本。如果 Intellia 在临床试验的病人入组方面遇到延误或更多困难，它可能需要获得监管部门的许可，这可能导致延误。即使 Intellia 获得了所有产品的监管批准，它也可能无法获得医生、病人、医院等客户群体的市场认可。

 

· 基因编辑的永久性质是一把双刃剑。一方面，它可能了实现了一劳永逸的疗法，但永久编辑人类的长期后果仍是未知的。这场争论不会消停，只有更多的纵向研究才能明确解决这个问题。

 

· 在技术快速变化的环境中，Intellia 面临着巨大竞争，它的竞争对手可能更快获得监管部门的批准，或开发出更先进、更有效的疗法。这可能会损害 Intellia 的业务和财务状况，以及成功营销或商业化候选产品的可能性。

 

但对于基因编辑这一行业来说，CRISPR 革命才刚刚开始，在基因编辑/生物制药领域可能会出现不少千亿美元的公司。