CD47靶点丨吉利德终止三期,国内二代CD47单抗能否逆袭
——快 讯——
2023年7月21日，吉利德将停止III期 ENHANCE研究，该研究探索Magrolimab（CD47抗体）与Azacitidine（阿扎胞苷）联合治疗高危MDS的疗效。
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具体信息如下：
基于计划中的分析结果，高危骨髓增生异常综合症（MDS）的Phase 3 ENHANCE研究已被终止，原因是研究结果无效。该研究中的安全数据与已知的Magrolimab特性和该患者人群中典型的不良事件一致。吉利德建议停止对MDS患者使用Magrolimab治疗。
Magrolimab临床开发计划涵盖了十个潜在适应症，包括正在进行的实体肿瘤试验和两个关键试验：ENHANCE-2研究和ENHANCE-3研究。
ENHANCE为Magrolimab首个三期临床，入组超500例患者，此次终止不影响其他关键临床的进行，包括AML等。但毫无疑问，正在进行中的一众研究都蒙上了阴影。
其实，早在2022年1月25日，吉利德宣布部分暂停CD47抗体+阿扎胞苷联合治疗的所有临床研究。
停止联用的原因是由于研究者发现在Magrolimab+阿扎胞苷联合治疗临床研究的不同试验组中，研究者报告的可疑的意外严重副作用（suspected unexpected serious adverse reactions (SUSARs) ）出现明显的不平衡，FDA要求该联合治疗的临床研究部分暂停。部分暂停期间，Magrolimab+阿扎胞苷联合治疗的所有临床停止筛选与入组，已经入组的患者可以继续接受治疗，并严密监控。
一时之间，将曾经有可能是后PD-1时代的潜力明星靶点的CD47赛道再次引起大众热议。对于已经布局CD47的一众国内企业，影响有待梳理。印象中自己是有整理过该靶点的行业进展的。再去回溯下发表的时间，已经是2020年的文章了。
可媲美PD-(L)1 的成药靶点CD47赛道再引热议,康方最新数据亮眼
鲁南制药申报CD47抗体，加速生物医药布局
足见该靶点研究之审慎。虽然整体Biotech价值在回调，但毫无疑问，我们正处于做药的黄金时代，PD-(L)1靶点的成功，使得肿瘤免疫治疗进入史无前例的盛况。任何理论上的可成药的靶点，如CD47、LAG3、OX40、TIGIT，在资本热潮的助推下，都有大量的Biotech企业在探索。下面就让我们先来看看热门靶点之一CD47目前的研发状况及最新数据披露。
——CD47介绍——
明星靶点CD47，研发过程一波三折，也是饱受争议的一个靶点，因为从理论到实践是有很大的差距的，在新基药业暂停了相关试验后，更是让CD47蒙上了阴影。而随着龙头公司Forty Seven被Gilead以49亿美金的价格收购，受到的关注逐渐增多。相继有吉利德、艾伯维、勃林格殷格翰等大型药企布局该靶点，赛道逐渐又热络起来。
收购方
研发方
价格
勃林格殷格翰
Surface Oncology3700万美元
吉列德
Forty Seven49亿美元
艾伯维
天境生物
19.4亿美元
辉瑞
Trillium Therapeutics2500万美元
在 医药界的苹果，抗病毒药物研发一哥吉列德公司的奇迹之路 一文中，对于吉列德公司有过介绍，大手笔收购目前临床开发速度最快的CD47龙头Forty Seven，相信是非常看好这赛道。但在搜集和整理资料的过程，越发觉得，CD47为何如此受争议。
CD47信息
英文名称：Cluster of Differentiation 47上市药物数量：0中文名称：分化群47临床药物数量：20靶点别称：Protein MER6，Integrin-associated protein，Antigenic surface determinant protein OA3，Leukocyte surface antigen CD47，CD47，MER6，CD_antigen: CD47最高研发阶段：临床三期
CD47信号路径
资料来源：Forty Seven公开资料
肿瘤细胞上高表达的CD47，能够向巨噬细胞传递“别吃我”信号（与巨噬细胞表面的SIRPα结合），并战胜肿瘤细胞上表达的“吃我”信号（如钙网织蛋白等），从而屏蔽巨噬细胞的吞噬功能。那么，如果利用单抗等来阻断CD47/SIRPα信号通路，就可以恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，这当然是一种理想的状态。但一旦可行，就可以具备广谱的抗癌能力。所以这赛道，具备超强的吸引力。
CD47在肿瘤发展和维持红细胞平衡中扮演的作用
但是CD47靶点成药最不可回避的问题就是安全性问题，CD47也参与维持体内红细胞的平衡：CD47在体内的红细胞表面也会表达，在衰老红细胞表面，CD47表达量下调或发生构象改变，“别吃我”信号降低，同时磷脂酰丝氨酸等“吃我”信号的表达提升，促进巨噬细胞对衰老红细胞的吞噬。CD47治疗药物杀伤肿瘤细胞的同时，会不可避免的误伤红细胞。
——成药理论缺陷——
在终止的几项试验结果，也验证了这一点。贫血、血小板减少症等已经成为部分在研CD47待选物的拦路虎。因此，CD47药物开发的核心，就是如何在保护红细胞的同时，最大程度地杀伤肿瘤细胞， 也是我为何对于当下所谓的三抗和四抗等产品的持疑。人体免疫系统是非常精密的系统，触发的靶点越少，引起的副反应才会更低，才更具有成药的可能。
CD47靶向药物的4种抗肿瘤机制
作用机理主要包括上图4个方面。其中，最为核心的两种作用机制是：阻断CD47/SIRPα“别吃我“信号诱发的巨噬细胞吞噬作用、或是由单克隆抗体Fc端引起的传统效应功能，如ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用）和CDC作用（补体依赖的细胞毒性作用）。
两种机制也是一把双刃剑，这两种效应中，如果Fc端引起ADCC和CDC作用过强，那么必然会大量杀伤红细胞，造成严重的毒性问题。但相反，若完全摒弃Fc端介导的效应，只依赖CD47/SIRPα信号通路本身发挥的生物学功能，则并不足以激活显著的抗肿瘤应答。这种进退维谷的处境，让CD47药物的开发从一开始便陷入僵局。
以Celgene、Forty Seven、Arch Oncology、Surface Oncology为代表的主流做法是，开发Fc端为IgG4型的CD47抗体，而不是能够引发强烈ADCC和CDC效应的IgG1型抗体。这样的策略将降低对红细胞、血小板的影响，但已有大量数据证明用IgG4替代IgG1将大幅削弱CD47单抗对于肿瘤细胞的杀伤能力。
安全性是提高了，但药效降低，也是可以预见的事实。所以，在临床试验方案策略制定时，CD47单抗与其他药物的联用，就成为主流方案。特别是联用本身需要巨噬细胞和自然杀伤细胞吞噬作用、依赖ADCC效应发挥抗肿瘤效果的靶向药。或是能够调节免疫系统的PD-1/PD-L1抑制剂。我们自然会想到，基于CD47的双特异性抗体也自然是另一个可能的研发方向。
第二种解决方案是降低CD47药物对红细胞的结合能力，从而避免对红细胞的杀伤，Trillium采用的就是这种策略。Trillium的产品TTI-621是SIRP 蛋白与抗体Fc端组成的融合蛋白，对红细胞只有微弱的结合能力（可能与红细胞膜上CD47的构象改变有关），因此可以使用杀伤作用更强的IgG1型Fc端。但TTI-621仍然能够与人血小板和白细胞结合，因此仍有可能导致血小板减少症或白细胞减少症。
另外，提高安全性的方式就是通过“小剂量诱导+有效剂量维持”的给药方案，对于贫血副作用降低起到了一定的效果。
国内布局CD47的企业不少，天境生物、信达生物、宜明昂科、康方生物都有参与。
以自己跟踪过的康方生物的CD47的人源化单抗（AK117，IgG4 亚型）为例，看下具体国内Biotech企业在该靶点的工程化改造技术和相应的安全性数据。
在第35届肿瘤免疫治疗学会年会（SITC 2020）上，康方生物（9926.HK）以壁报的形式展示公司自主研发的下一代靶向CD47的人源化单抗（AK117）的首次人体临床研究进展，标题为《一项评估下一代抗CD47单抗（AK117）用于治疗复发/难治性的晚期或转移性实体瘤或淋巴瘤患者的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性的I期临床研究》。
AK117正在澳洲开展晚期实体瘤和淋巴瘤患者的剂量递增临床试验，目前20mg/kg QW队列的受试者给药正在筹备中。AK117的研究显示：
AK117在已完成的0.3mg/kg，1mg/kg和3mg/kg以及正在进行的10mg/kg QW队列的受试者中，均未发生药物相关的贫血症状，无与治疗相关的3级或以上不良事件，因此无需使用预激剂量（priming dose）；
各队列受试者对药物耐受性良好，无剂量限制性毒性(DLT)事件发生；
受试者外周血T细胞的CD47的受体占有率在3mg/kg QW队列达到并维持100%的水平；
在临床前研究中，AK117在保有良好的抗原结合活性、促吞噬活性及抗肿瘤的药理学活性的同时，展示出了区别于其它抗CD47抗体药物的差异化特征：
AK117不引起红细胞聚集；
AK117介导巨噬细胞对红细胞吞噬的活性显著弱于对肿瘤细胞的吞噬；
相较于其他CD47抗体所表现出的明显贫血症状，AK117在食蟹猴中仅出现轻微的红细胞变化，并且未观察到对血小板的毒性作用。
2021年7月，AK117完成澳洲I期剂量爬坡试验，AK117在各个剂量爬坡队列受试者（0.3mg/kg - 45mg/kg QW）中均未发生DLT（剂量限制性毒性）和未出现有临床意义的贫血，各队列受试者对药物耐受性良好，无需使用低剂量预激给药。获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，开展联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病（AML）的Ib/II期临床研究。
理论到实践，真的有很长的路要走，中间的摸索过程，崎岖宛转。CD47这个准成药靶点，需要更多精巧的设计摸索，特别期待CD47靶点，能够通过解决毒副作用，即使减损疗效，也能通过联用和双抗等技术迭代实现成药的可能。
