【评论搬运】空气污染的神经毒性效应：一项紧迫的公共卫生问题
今天的短评来自于Nat Rev Neurosci. 2023 Mar;24(3):129-130. doi: 10.1038/s41583-022-00672-8. 作者Cory-Slechta DA, Sobolewski M.罗切斯特大学环境医学系，美国纽约州罗切斯特市医学院。
当中令人印象深刻的观点包括空气污染对神经影响的广泛性，包括多数地区的指南不符合情况，以及贯穿生命周期的影响。还包括极细微粒作为载体，产生氧化应激以及金属代谢相关的影响方式。
空气污染的神经毒性效应：一项紧迫的公共卫生问题
越来越多的流行病学证据将空气污染与多种脑部疾病联系在一起，表明这些不良影响的产生是来自于这些疾病共通的机制。因此，可能需要更严格、更有针对性的监管政策来确保公众健康保护。
世界卫生组织（WHO）认为空气污染（AP）是对健康的最大环境风险1；世界上97%的人口所生活的地区，并不符合WHO基于健康的空气污染指南（通常与记录良好的心肺效应有关）。然而，直到最近才认识到大脑可能是AP的一个潜在靶标，越来越多的流行病学文献报道了AP与多种不良神经后果风险增加的关联2,3。如果AP导致脑部疾病4，则调控AP暴露可能会带来巨大的经济、社会和脑健康益处。
在这里，我们强调了AP的三个相互关联的方面，这些方面对于充分了解AP是否影响，以及如何影响脑健康的研究至关重要。首先是认识到暴露于AP并不是静态的，而是高度动态和复杂的。其次，AP暴露是终身的，始于子宫内，对神经发育障碍胎儿编程和与年龄相关的神经退行性疾病都可能产生影响。第三，预防潜在的与AP相关的神经问题可能更好地通过集中研究在神经系统疾病中共通的AP效应特征，而不是区分它们的特征，并包括大量跨物种研究和转化方法。
fetal programming意思是“胎儿期编程”，是一种理论，认为胎儿发育期间所经历的环境因素对其一生的健康轨迹有重要的影响。这些环境因素可能包括母亲的营养状况、激素水平或毒素暴露等。胎儿期编程可能导致胎儿的发育、基因或表观遗传发生改变，从而增加了成年后患某些疾病的风险。
首先，必须注意的是，AP是由颗粒（颗粒物：PM）和气体组成的复杂混合物，其组成高度动态且取决于地理、天气、气候和工业条件。PM按大小分类，粗颗粒（PM10，直径10-2.5μm）可能会被困在上呼吸道，而细颗粒（PM2.5，≤2.5μm）倾向于沉积在更深的肺部区域。然而，超细颗粒（UFP或纳米颗粒≤100nm）通常被认为是最有毒的，因为它们具有最大的表面积与质量比，用于吸附污染物，这些污染物可以包括具有氧化还原活性的必需和非必需金属、微量元素和碳基上的有机基团。UFP及其污染物可以直接转移到远端组织。
在妊娠期间，颗粒可以积聚在胎盘中，从而可能改变胎儿发育5。出生后，UFP可以穿过肺泡上皮屏障，进入血液并传输到其他器官，包括大脑。重要的是，UFP及其吸附的污染物也可以通过鼻吸入后出生被摄取，并通过嗅觉神经和三叉神经直接进入大脑，绕过血脑屏障。因此，UFP污染物可以在大脑中积累（以金属为例），显然其排泄机制有限。因此，AP暴露可能作为一种终身“特洛伊木马”，将污染物输送到大脑。更多的复杂性来自于AP纳米颗粒在体内形成蛋白质冠层的情况，其组成可以影响它们的毒性，并且随着颗粒从外周到大脑的移动而改变6。
protein corona是意思是“蛋白质冠层”。它指的是一种生物分子，通常是蛋白质，在纳米颗粒表面形成的动态涂层，这种涂层在纳米材料暴露于生物介质时自发形成。蛋白质冠层可以根据纳米颗粒的大小、形状、组成、电荷和表面官能团等因素形成不同的模式，并且在不同的环境因素如温度、pH、剪切应力、浸没介质组成和暴露时间等方面有不同的性质。这些涂层也会根据表面生物化学和物理化学相互作用的条件而发生变化。蛋白质冠层被分为两种类型：“硬”和“软”。“硬”冠层有较高亲和力的蛋白质，它们与纳米颗粒表面不可逆地结合，“软”冠层有较低亲和力的蛋白质，它们与纳米颗粒表面可逆地结合。这些可逆地结合的蛋白质使得“软”蛋白质冠层中的生物分子可以随着时间交换或脱落，以便进行各种应用。这个过程受到纳米颗粒-蛋白质和蛋白质-蛋白质相互作用的控制。在“软”蛋白质冠层中，通常可以观察到表面蛋白质的交换；较大的低亲和力蛋白质通常会首先聚集到纳米颗粒表面，随着时间的推移，较小的高亲和力蛋白质会取代它们，使冠层“硬化”，这被称为Vroman效应。
这些环境AP暴露的动态和混合特征强调了，研究实际吸入暴露与神经系统疾病之间关系的关键需求。它们还强调了需要研究AP化学形态——确定哪些AP污染物可能与大脑疾病风险增加具体相关7。例如，通过位置识别AP污染物的差异，可能解释流行病学研究中不同结果。此外，对AP污染物的对比，在某些AP混合物与大脑疾病相关性的研究中，可能有助于定义通用污染物表象，这些污染物对神经发育障碍和神经退行性疾病有潜在的促进作用。最终，这些数据可以推动监管政策并保护公众健康。
其次，AP暴露在整个生命周期中是累积的。定义AP暴露可能有助于神经系统疾病风险的关键窗口的研究，结合具体负责的污染物的阐述，可能一定程度的助于理解这些疾病的机制。同样，对于神经退行性疾病，有必要了解AP风险是否仅在衰老期间赋予，或者它是否代表了包括神经发育期在内的一生中累积暴露的后果。例如，铁积累作为许多神经退行性疾病的特征，并且已与神经退行性机制联系在一起8。但我们还不知道铁积累是否可能源自铁污染AP的终身暴露（因为铁是一个突出的AP污染物），以及/或者它是否与晚年大脑铁调控机制的崩溃相关联。
最后，问题是AP如何为如此广泛的大脑疾病风险做出贡献。一种合理的解释是AP可能通过一种或多种机制作用于多种疾病，例如神经炎症和氧化应激、改变髓鞘化和脱髓鞘化、线粒体功能障碍、谷氨酸盐改变和/或扩大侧脑室（脑室扩大）7。正如已经显示的AP诱导的神经毒性和心肺毒性9，AP是已知的炎症和氧化应激刺激物。可能是一个总括性机制，如氧化应激，导致多种不同的下游后果在不同人群中以不同组合与其他风险因素、关键窗口、遗传性别和其他等位基因风险因素共同作用，从而导致来自同一环境侵害的不同疾病表型。或者，多因素风险可能源自由特定AP组成和随时间变化的AP动态性决定的多个同时运行的机制。因此，对许多神经系统疾病共享特征的研究重点最终可能导致更广泛的公众健康保护。在这类研究中，使用跨物种转化方法——例如，核磁共振成像10——可以加速我们对AP神经毒性的理解。
不断积累的证据表明，来自多个国家的队列中AP暴露与几种神经系统疾病之间存在联系，强调了研究确定针对性策略以持续减少AP以保护公众健康的关键需求。这应包括关注UFP，它们不包括在当前美国法规中，以及其他化学成分（例如，根据《清洁空气法》授权的PM2.5中的金属）。目前的PM2.5法规似乎并未减少UFP水平；因此，需要紧急考虑解决这一差距的问题，以制定可以保护公众健康的政策。
参考文献
1. Pirlea, F. & Huang, W. V. The Global Distribution of Air Pollution https://datatopics. worldbank.org/world-development-indicators/stories/the-global-distribution-of-air-pollution.html (The World Bank, 2019).
2. O’Piela, D. R., Durisek, G. R., Escobar, Y.-N. H., Mackos, A. R. & Wold, L. E. Particulate matter and Alzheimer’s disease: an intimate connection. Trends Mol. Med. 28, 770–780 (2022).
3. Lin, C.-K., Chang, Y.-T., Lee, F.-S., Chen, S.-T. & Christiani, D. Association between exposure to ambient particulate matters and risks of autism spectrum disorder in children: a systematic review and exposure-response meta-analysis. Environ. Res. Lett. 16, 063003 (2021).
4. Cory-Slechta, D. A., Merrill, A. & Sobolewski, M. Air pollution-related neurotoxicity across the life span. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-051921-020812 (2022).
5. D’Errico, J. N., Doherty, C., Reyes George, J. J., Buckley, B. & Stapleton, P. A. Maternal, placental, and fetal distribution of titanium after repeated titanium dioxide nanoparticle inhalation through pregnancy. Placenta 121, 99–108 (2022).
6. Cox, A. et al. Evolution of nanoparticle protein corona across the blood–brain barrier. ACS Nano 12, 7292–7300 (2018).
7. Cory-Slechta, D. A., Sobolewski, M. & Oberdörster, G. Air pollution-related brain metal dyshomeostasis as a potential risk factor for neurodevelopmental disorders and neurodegenerative diseases. Atmosphere 11, 1098 (2020).
8. David, S., Jhelum, P., Ryan, F., Jeong, S. Y. & Kroner, A. Dysregulation of iron homeostasis in the central nervous system and the role of ferroptosis in neurodegenerative disorders. Antioxid. Redox Signal. 37, 150–170 (2022).
9. Hahad, O. et al. Ambient air pollution increases the risk of cerebrovascular and neuropsychiatric disorders through induction of inflammation and oxidative stress. Int. J. Mol. Sci. 21, 4306 (2020).
10. Wang, N., White, L. E., Qi, Y., Cofer, G. & Johnson, G. A. Cytoarchitecture of the mouse brain by high resolution difusion magnetic resonance imaging. Neuroimage 216, 116876 (2020).
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