舍曲林作为治疗Prader-Willi综合征患者脾气爆发的一种选择

摘要

Prader–Willi综合征（PWS）是一种罕见的神经发育障碍，其病因是在染色体15q11-13区域缺乏父源表达的母源印记基因。在大多数情况下，它是由15号染色体的父源缺失或母源二体引起的。发脾气的行为问题很常见，通常与身体攻击性和自我伤害相结合。这是成年后生活质量下降的最常见原因，对个人和周围的人在日常生活中构成了严重挑战。到目前为止，尚无有希望的药物治疗选择，仅有少数关于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）治疗的病例报道。在本病例系列中，我们研究了SSRI舍曲林对14名PWS患者的影响，这些患者经常表现出严重的脾气爆发，具有攻击性和自我伤害。舍曲林治疗6个月后，14名患者中有13名（92.6%）不再出现脾气爆发，或脾气爆发的频率和严重程度显著降低。一个病例由于严重的睡眠异常而停止了治疗。我们得出结论，舍曲林是治疗PWS患者严重脾气爆发的一种有前途且安全的治疗选择。

关键词

普拉德-威利综合征，舍曲林，脾气爆发，治疗

1.简介

Prader–Willi综合征（PWS）是一种罕见的神经发育障碍，由15号染色体上父源表达的母源印记基因缺乏引起。基因组印记描述了基因以父母起源的表达方式。PWS的病因是基因的缺失，这些缺失基因通常仅在父源染色体15q11.2–13上表达，其发生机制主要为以下三种：

（a）父源染色体上的q11.2–13区域缺失（delPWS），导致父源印记基因的丢失；

（b）由于母源单亲二体（mUPD），导致两个母源拷贝的印记模式；

（c）印记中心（IC）的罕见缺陷或易位。PWS患者的亚型比例大约为70%的delPWS、30%的mUPD和1%的IC。

通常情况下，患有PWS的新生儿表现为严重的肌张力低下、喂养不良和发育不良。在婴儿期后期和幼儿期，最初出现的喂养困难减少；相反，如果照顾者不控制食物摄入，个体就会开始出现过度摄食，导致肥胖。性腺机能减退和生长激素缺乏也是PWS的特征，可通过激素替代来治疗。语言和运动技能全面发育迟缓，几乎在所有病例中都会出现轻度至中度智力障碍。

行为问题和精神障碍在PWS中很常见，也是成年后生活质量下降和社会生活参与受限的最常见原因。一般来说，精神障碍和行为问题比其他人群更常见，即使与智商接近的正常人群相比也是如此。患有PWS的个体往往对精神疾病具有更高的易感性，尤其是强迫症（OCD）、自闭症谱系障碍、抑郁症和精神病。然而，这一现象似乎存在基因型依赖性分布模式，例如，mUPD患者表现出较高的精神病发生率。

此外，某些行为是PWS的典型特征，如固执、情绪不稳定、强迫行为、皮肤挑刺和脾气爆发。先前的研究表明，88%的PWS患者表现出脾气爆发。然而，在爆发期间表现出的行为在个体之间是不同的。最常观察到到症状为哭闹、喊叫、尖叫和争吵（~93%）。其次是物品破坏（~67%）和投掷物体（~66%）。在44%的脾气爆发中，可以观察到对他人的身体攻击，表现为拳击（~44%）、踢腿（~55%）或咬人（~30%）。

此外，自我伤害经常发生（约40%），16%会咬自己。虽然这些适应不良的行为似乎始于儿童时期，但其频率和强度似乎随着年龄的增长而增加。这些行为症状不仅会对受影响个人的健康和生活质量产生负面影响，还会影响亲属和照顾者，并可能导致日常生活中的冲突增加。除了拒绝食物，脾气爆发的诱因可以分为以下几类：目标障碍、社会不公平感和难以适应变化。Woodcock等人研究表明，在认知挑战和意外变化发生时，脾气爆发的频率更高。脾气爆发的管理不仅对家庭、照顾者和处理它的专业人员具有挑战性，而且对个人本身也具有挑战性。在大多数情况下，分散受影响个体的注意力、将他们从触发情境中移除或提醒他们后果等策略收效甚微。在最坏的情况下，患者必须住院治疗，因为他们的情绪爆发过于激烈，无法以其他方式处理。目前的长期治疗方法包括临床行为干预，如行为管理计划、代币板和育儿程序。然而，尚缺乏关于药物干预的数据，也没有关于脾气爆发的治疗指南。

在临床实践中，各种精神药物经常用于管理PWS和一般智力障碍的适应不良行为。然而，基础文献很少。虽然抗精神病药物（如利培酮）经常被开处方，但可用数据仅限于病例报告或小样本量研究（n=7），并且尚未观察到令人信服的效果。

治疗PWS适应不良行为的另一种方法是使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），这是一组抗抑郁药。少数病例报道用SSRI氟西汀治疗适应不良行为确实存在有希望的结果。Benjamin和Dech等人的研究发现SSRI对发脾气有积极影响，而Warnock等人的研究显示两名PWS患者的皮肤抓挠减少。然而，有效证据仅限于这些病例报告，目前无法获得更大规模PWS队列的数据。在本病例系列中，我们以回顾性的方式研究了舍曲林对14名患有严重和频繁脾气爆发的PWS患者的影响。

2.方法

2.1期刊政策和伦理考量

本研究得到了汉诺威医学院伦理委员会的批准，并遵守了《赫尔辛基宣言》。本研究的所有参与者均被告知并书面同意参与本研究并发表研究结果。

2.2研究设计

本报告研究是以病例系列的形式进行的，对研究参与者的特征和治疗结果进行了回顾性分析。纳入本研究的所有患者均在2016-2019年期间因脾气爆发而接受舍曲林治疗。本研究中获得的任何数据（人口统计学、当前症状、病史、CGI、治疗副作用等）均在基线访视时进行常规评估。对所得资料进行回顾性分析。

2.3参与者

该研究纳入了14名经遗传证实的PWS患者，他们有严重的适应不良行为和脾气爆发。2016年至2019年期间，所有患者均在德国汉诺威医学院精神病学、社会精神病学和心理治疗系的罕见遗传疾病心理健康门诊部接受治疗。就诊原因是适应不良行为，包括脾气爆发。咨询内容包括对家庭和照顾者的医疗和心理教育支持。在此期间没有进行特殊的行为治疗。如果PWS的基因亚型未知，则提供基因检测，但对进行初始治疗或参与本研究不是必要的。

2.4症状评估和纳入标准

在基线访视时，在我们的门诊部对受试者及其照顾者（如父母、辅助生活设施的照顾者）进行了全面访谈，以收集人口统计学、当前症状、病史和用药史的数据。为了说明症状的严重程度，使用了临床总体印象疾病严重程度量表（CGIS）。在CGIS中，临床医生根据他们的经验对患者进行评级。CGIs的评级采用7分制，范围从1（正常）到7（病情最严重的患者）。只有当患者基线评分超过4分（中度疾病）或更高时，才考虑开始舍曲林治疗。为了获得4分或更高的分数，要求个人在脾气爆发期间表现出攻击他人或破坏财产等行为。然后根据脾气爆发的频率和强度做出决定。例如，偶尔（每周一次）破坏小物体的个人将得4分，定期破坏物体的个人（每周一次以上）将得5分，攻击他人的个人将得6分。在得分较低（<4）的情况下，不开药，这些患者不包括在研究中。治疗前，参与者及其照顾者被告知药物治疗和可能的药物不良反应。如果获得书面同意，则开始每天服用25 mg舍曲林。该剂量的决定是基于我们对其他接受精神药物治疗的PWS患者的临床经验。在大多数情况下，仅使用50 mg/天的常规起始剂量的50%，患者似乎就显示出改善。另一方面，根据我们的经验，从12.5毫克/天的更低剂量开始似乎没有任何效果。

2.5治疗结果

定期随访以检查耐受性和疗效（至少在开始用药或增加剂量后4周）。4周时间的决定是基于我们对精神药物和PWS的临床经验。如果没有观察到效果，则分别以25–50 mg、75–100 mg的间隔增加剂量。6个月后，根据患者和照顾者在会诊期间提供的信息，使用CGI总体改善量表（CGIC）评估治疗终点疗效，每次会诊都由相同的人陪同患者。CGIC使用从1（非常好）到7（非常差）的7点量表评估受试者在与基线时状况相比的全面的改善。对治疗的反应被假定为2分（显著改善）或1分（非常显著改善）。为此，需要以下标准：1.脾气爆发不再发生，或与基线相比，脾气爆发的频率显著降低或 2.持续发生脾气爆发，但在过去6个月内，个人未表现出破坏物品、对他人的攻击行为或自伤行为。个体参与者的所有评级均由同一临床医生进行。通过访谈照顾者和患者来评估药物不良反应，包括基线和治疗开始后6个月的身体质量指数（BMI）数据。

3.结果

在这个病例系列中，包括14名患有PWS和严重脾气爆发的个体（见表1对研究参与者的全面概述）。参与者的年龄从16岁到51岁不等，平均年龄为31岁（SD：12.26）。6名参与者为女性，8名为男性。PWS的诊断在所有参与者中都得到了遗传学证实。在11个个体中，基因亚型是已知的。在三个病例中，由于各种原因（例如，未获得同意），无法确定基因亚型。在其余11例患者中，PWS由父系缺失引起，其中4例由I型缺失引起，5例由II型缺失引起。在剩下的两个病例中，没有关于两种缺失亚型之间区别的数据。10名患者生活在有24/7监督的支持性环境中，其中4名参与者仍与家人住在一起（ID 5，7，9，13）。在被纳入研究之前，所有来自受支持环境的10名参与者都在那里生活了2年以上。其中一名与家人一起生活的参与者（ID 9）有在支持性环境中生活18个月的历史。他在基线访视前9个月搬回了父母家。在所有的环境中——无论是生活在家庭中还是在受支持的环境中——获得食物的机会都受到严格限制，并有每日热量摄入计划。

所有14名患者都是因为情绪爆发、身体攻击伴有或不伴自我伤害而寻求咨询（症状严重程度和治疗结果的综合概述见表2）。在基线检查时，1名参与者的CGIS评分为4（“中度疾病”），4名参与者的评分为5（“显著疾病”），8名参与者的评分为6（“严重疾病”）以及1名参与者评分为7（“在病情最严重的患者中”）。初始剂量为每天25 mg舍曲林。如果至少4周后未见效果，则增加剂量。6个月后，使用CGIC测量治疗结果。1分或2分（“非常显著改善”、“显著改善”）被评定为治疗反应。在15名患者中，13名（92.6%）显示出治疗反应，与脾气发作频率显著减少相对应，并且在过去6个月中没有发生破坏财产或攻击他人的情况。在一个病例中，治疗在短时间后停止，因为患者（ID 9）患有严重的睡眠异常导致行为问题恶化。

在有反应的个体中，6人对25 mg/天的剂量有反应，8人对50 mg/天的剂量有反应，1人对75 mg/天有反应。一名患者对100mg/天的治疗有反应。

6个月后，一名患者主诉偶尔眩晕。然而，眩晕的频率和强度并不严重，因此没有考虑停止用药。其他参与者没有报告任何药物不良反应。所有研究参与者都在全科医生处进行了常规血液检测，结果在临床访视时提供。电解质、血细胞计数或其他常规值未报告异常。

在这14人中，7人在基线时未服用精神药物，5人服用利培酮，2人服用阿立哌唑，2人服用奥卡西平（见表1）。在研究终点之前，在三个病例（ID1，8，13）中，由于舍曲林的改善，该药物可以停用，在一个病例（ID14）中，利培酮的剂量可以降低。两名参与者之前被诊断患有自闭症谱系疾病，其他参与者不符合其他精神障碍的任何标准。

基线时的平均BMI为26.9 kg/m2（范围：18.0–34.9 kg/m2）。治疗6个月后，平均BMI为25.4 kg/m2（范围：18.4–34.9 kg/m2）（见图1）。

4 讨论

在本病例系列中，我们通过回顾性分析门诊治疗期间常规评估的数据，研究了SSRI舍曲林对PWS患者严重脾气爆发的有效性。SSRIs（主要是氟西汀）的使用在几个病例报告中有所描述，并已显示出对不同的适应不良行为具有有益效果，如脾气爆发，皮肤采摘，或摄食过度。总的来说，使用SSRIs治疗PWS是有原因的。

首先，几项研究表明，SSRIs可以减少暴饮暴食并改善与进食相关的强迫观念和强迫行为。此外，舍曲林治疗导致夜间进食综合征的热量摄入显著减少。

第二，Thuilleaux等人基于PWS的认知、情绪和行为问题，通过定义四个特征，提出了一个描述PWS精神病理学特征的模型。他们将其中一个标记为冲动，其特征是对挫折的低容忍度以及对物体和人的身体攻击性的频率和强度。有证据表明，冲动控制障碍和冲动攻击性患者的5-羟色胺能系统受损，SSRIs治疗可能具有有益效果。脾气爆发和适应不良行为在PWS中持续存在，几乎影响到每个个体。个体把注意力从某个想法或主意上移开，并处理日常生活和/或期望的变化的能力有限，这是脾气爆发的常见诱因。然而，只有一小部分人在这些情绪爆发期间表现出破坏财产或对他人具有身体攻击性的行为。

由于这是我们研究中的一个纳入标准，我们的队列代表了患有脾气爆发的PWS个体中受影响更严重的亚组。先前关于脾气爆发特征的研究表明，持续时间、频率和强度在性别之间没有差异。这与我们的研究结果一致，包括6名女性和8名男性患者，表明严重的脾气爆发与性别无关。然而，先前的研究假设19岁以后脾气爆发的频率和强度会下降，这与我们的数据相反。在我们的队列中，平均年龄为30岁，年龄范围在16至51岁之间，这表明严重的脾气爆发发生在个体的一生中。我们的结果与以往研究不同的另一点是基因亚型中脾气爆发的比率。

早期的研究表明，三种基因亚型（delPWS，mUPD，IC）之间的发脾气发生率没有差异。在这项研究中，14个个体中有11个（78.6%）的PWS是由父系缺失引起的。在剩下的三个个体中，基因亚型无法确定。这种与早期研究的差异可以很容易地用小样本量来解释。然而，这可能表明，伴随暴力行为的严重发脾气可能在缺失亚型中比在mUPD中更普遍。这可能表明，各亚型之间脾气爆发的频率相同，但强度不同。15号染色体PWS区域的父系缺失可能是由于两种不同的机制导致不同大小的缺失。在我们的队列中，我们没有观察到I型（n=4）和II型（n=5）缺失之间的差异。在我们看来，这可能是一个相关的发现，因为亚型之间的表型差异可以更深刻地理解潜在的遗传机制。未来有必要研究不同基因亚型之间脾气爆发的严重程度是否不同。

在我们的队列中，13名（92.6%）个体在6个月后对舍曲林有反应（即GCIC为2或1）。家人和照顾者报告说，脾气爆发的频率、强度和持续时间显著减少，处理日常生活变化的灵活性提高，情绪调节改善。参与者似乎更活跃，更能享受活动。然而，这些只是家庭成员和照顾者的主观报告，因为在研究过程中没有使用有效的问卷对情绪进行客观评估。事实上，在三个病例中，由于舍曲林的改善而没有症状恶化，可以停止基线精神药物治疗。

关于药物不良反应，一名患者报告偶尔出现眩晕，但该患者并不认为这足以使其虚弱而停止使用。然而，在一个病例中，舍曲林导致大量睡眠异常，导致适应不良行为增加，因此导致停药。通过询问家庭成员和照顾者来评估药物不良反应；然而，没有使用不良反应量表。已知抗精神病药物、抗抑郁药和情绪稳定剂都可能导致低钠血症，尤其是联合使用时，因此应定期进行血液检测。所有研究参与者都进行了常规血液检测，电解质、血细胞计数或其他常规值没有出现异常。虽然已知许多精神药物会导致体重增加——这可能会导致患者和护理人员担心精神药物治疗可能会增加PWS患者的食欲亢进——但舍曲林并不会导致相关的体重增加。

然而，在这项研究的个体中，平均体重指数下降了1.5 kg/m2，持续6个月，表明舍曲林对PWS患者的体重有积极影响（见图1）。没有严重的药物不良事件使我们得出结论，舍曲林可能是一种有效且安全的治疗delPWS患者脾气爆发的方法。先前的几项研究已经假设了PWS对5-羟色胺能系统的影响。Kishore和Stamm发现，位于PWS关键区域的HBII-52小核RNA调节5-羟色胺2C受体的选择性剪接。Davies等人揭示了在IC缺失的小鼠中5-羟色胺2C受体的功能降低。他们发现，潜在的机制是5-羟色胺受体信使RNA的转录后修饰，并表明这与反应抑制降低有关，即冲动性和强迫性增加。5-羟色胺受体激动剂的使用改善了受影响小鼠的冲动性。进一步的研究调查了PWS基因座中不同印记基因对小鼠5-羟色胺能系统的影响。Mercer等人结果显示，缺少MAGEL2（染色体15q11.2–13上的父源表达基因）的小鼠表现出5-羟色胺能神经化学改变，皮层和下丘脑中的5-羟色胺浓度降低。

有趣的是，这些小鼠在新环境中表现出异常行为，这与PWS个体中脾气爆发的潜在触发因素之一相当。另一项研究报道了Necdin缺失小鼠中的5-羟色胺能通路。Necdin是PWS基因座中另一个父系表达的基因。Necdin缺失小鼠表现出5-羟色胺能5-HT转运体活性增加，导致通过神经元摄取5-羟色胺增加。舍曲林治疗脾气爆发的功效的一种可能的解释是其通过抑制5-羟色胺的再摄取来恢复神经元5-羟色胺浓度的能力，这似乎在PWS中得到增强。

我们研究的局限性包括其开放标签设计、缺乏对照组以及其作为病例系列的设计。然而，该研究目前包括接受舍曲林治疗的PWS患者的最大队列。还应考虑到，只有严重脾气爆发的个体才包括在内，这意味着舍曲林可能不会对轻度脾气爆发产生相同的影响。需要进行队列规模更大的随机双盲安慰剂对照研究。此外，研究delPWS脾气爆发的潜在遗传机制可能有助于充分了解这些症状，并最终帮助找到有效的治疗策略。

致谢

该项目得到了德国研究基金会（DFG，ME3696/3-1）资助的汉诺威医学院实践-临床科学家计划的支持。

利益冲突

Maximilian Deest、Maximilian Michael Jakob、Stefan Bleich、Helge Frieling和Christian Eberlein声明他们没有任何利益冲突。Johanna Seifert参加了由Otsuka/Lundbeck赞助的教育活动。

作者贡献

Maximilian Deest、Stefan Bleich、Helge Frieling和Christian Eberlein为研究的设计和实施做出了贡献。Maximilian Deest、Maximilian Michael Jakob和Christian Eberlein分析了数据并撰写了手稿，并在Johanna Seifert的帮助下准备了表格和数字。Stefan Bleich、Helge Frieling和Christian Eberlein校对了手稿，并为最终版本做出了贡献。海尔格·弗里林和克里斯蒂安·埃伯莱因帮助监督该项目。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可向通讯作者索取。由于隐私或道德限制，这些数据不能公开。

参考文献

略，参加英文原文pdf👇 

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Maximilian Deest | Maximilian Michael Jakob | Johanna Seifert | Stefan Bleich | Helge Frieling | Christian Eberlein

资料来源：美国 刘爽博士提供

翻译，贺兰雪

编辑：杨华容

审核：林晓静

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