CAR-T是抗癌神药吗？

2021年6月22日，复星凯特旗下的阿基仑赛注射液正式获得NMPA批准，成为国内首款CAR-T疗法，用于治疗过去接受二线以上系统治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成人患者。由于CAR-T技术复杂，大部分人并不了解其适用范围，再加上制药公司夸张的宣传和极其高昂的治疗价格（普通人盲目崇拜高价格，认为高价格意味着高疗效），使得CAR-T治疗一度让国内沸腾，特别是在癌症多发的国内，成为了家喻户晓的名词。事实上，CAR-T对癌症病人来说，更像是一种传说，很少有人真正用过。那么CAR-T是如何一步一步的被认为是抗癌神药的呢？

CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy )即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，是目前最有前景的癌症的免疫疗法之一，另外一种就是更加火热的PD1/PD-L1技术。从2010年开始CAR-T技术做第一次临床实验至2017年，制药巨头诺华的 Kymriah成为美国FDA批准上市的首个CAR-T疗法。该疗法用于治疗儿童和年轻成人（2~25岁）的急性淋巴细胞白血病（ALL）。之后不久，FDA又宣布批准吉利德/Kite Pharma旗下凯特的CAR-T疗法Yescarta上市，Yescarta成为FDA批准的第二款CAR-T疗法，主要用于治疗复发或难治性儿童和年轻成人B细胞急性淋巴细胞白血病的治疗。和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法而非药物疗法。目前已在38个国家和地区获批上市，积累了4600例丰富的患者使用数据，并获多部权威指南推荐。ZUMA-1研究已发布的随访结果显示，阿基仑赛治疗复发难治性LBCL患者的总缓解率（ORR）为83%，完全缓解（CR）率为58%，中位总生存期（OS）为25.8个月，中位随访51.1个月OS率可达44%。

复星凯特旗下的阿基仑赛注射液（奕凯达®）是复星凯特公司从美国的引进Yescarta技术，并获授权在中国进行本地化生产的靶向CD19 CAR-T细胞治疗药品。阿基仑赛注射液是中国首个获批的CAR-T细胞治疗药品，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型（NOS），原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤转化的DLBCL。今年2月底，中国药企传奇生物（LEGN.NS）自主研发的西达基奥仑赛获得美国FDA批准上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，这些患者既往接受过至少四线治疗，包括蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）和抗CD38单抗。这是首款走出国门的中国原创CAR-T细胞治疗药物。

CAR-T技术治疗过程复杂，一个典型的CAR-T治疗流程，主要分为以下五个步骤： 

第一步(分离)：从癌症病人身上分离免疫T细胞。

第二步(修饰)：用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞并且同时激活T细胞的嵌合抗体，也即制备CAR-T细胞。

第三步(扩增)：体外培养，大量扩增CAR-T细胞。一般一个病人需要几十亿，乃至上百亿个CAR-T细胞（体型越大，需要细胞越多）。

第四步(回输)：把扩增好的CAR-T细胞回输到病人体内。

第五步(监控)：严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈反应（副反应较大）。

整个疗程持续3个星期左右，其中细胞“提取-修饰-扩增”需要约2个星期，花费时间较长。

由于CAR-T细胞其实是来自于患者本身，所以其实CAR-T属于个性化治疗药品，加上制造工艺复杂，这也导致该疗法极其昂贵，每款CAR-T的价格均在百万元以上。如果没有医保覆盖的话，普通很难用的起。再加上该疗法都不是一线疗法，适用范围也非常窄，仅仅适用于血液癌症，所以能够从该疗法受益的人群就更少了。截至目前（上市约一年），复星医药的阿基仑赛注射液已列入23个省市的城市惠民保和超过40项商业保险，备案的治疗中心已达75家，也仅仅约两百名患者进入治疗流程。CAR-T只能说是极少数有钱的癌症患者的福音。

同时，我们也不能忽视CAR-T的副作用。俗话说“是药三分毒” ,CAR-T当然也不能例外。2006 年德国 TeGenero 公司的抗 CD28 单克隆抗体 TGN1412 进行了药物Ⅰ期临床试验，受试者共 8 人，其中 2 人注射安慰剂，6 人注射真正药物，不到半小时，6 名新药受试者全部出现了呼吸困难、心悸、全身肿胀等症状的严重不良反应，被送至重症监护室，所幸未有人员死亡 。后经查这些不良反应的出现是由于T细胞在体内大量扩增，从而导致高浓度的不受控制的细胞因子释放而产生的。这种现象被称为细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome,CRS），也称为细胞因子风暴。尽管之后Kymriah 、 Yescarta的上市给众多病患带来了治愈的希望，然而，与 TGN1412 相同的是，CAR-T 治疗也会引起 CRS 这一不容忽视的副作用，所以在治疗过程种药严密监护病人，这也给治疗带来的极大的不便。

尽管CAR-T的适用范围很窄，可能的副作用也很严重，但是作为一种新兴的技术，却受到了资本市场（不懂技术）的青睐。制药公司为了获得研发资本，也不断的进行夸张的宣传，但是对其局限性却缄口不言。时至今日，全球共有7款CAR-T药物获批上市，除了上述的三种，还有四种已经通过FDA审批。2020年7月24日，吉利德/Kite的CAR-T治疗产Tecartus的上市申请，用于治疗复发性或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)的成年患者。2021年2月5日，百时美施贵宝旗下Juno Therapeutics公司开发的Breyanzi，用于治疗复发性或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）成人患者，包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL），这些患者对至少2种其他全身性治疗没有应答，或者在治疗后复发。2021年3月26日，BMS和Bluebird共同研发的CAR-T细胞治疗产品Abecma正式被FDA批准上市，该药是一种B细胞成熟抗原（anti-BCMA）导向的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，用于治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者2021年9月3日，药明巨诺旗下产品瑞基奥仑赛注射液已获得批准文号：国药准字S20210035，签发日期为2021年9月1日。据悉，瑞基奥仑赛注射液是药明巨诺开发的一款抗CD19的CAR-T产品，拟用于治疗各类B细胞恶性肿瘤，它也是药明巨诺的核心候选产品。除此之外，还有近40款CAR-T疗法正在研发。其中，诺华的Kymriah在国内已经进入三期临床，合源生物、科济生物等企业也进入了临床中期。

然而，CAR-T细胞疗法仍有许多障碍阻碍着其广泛的应用，包括制造CAR-T细胞所需的复杂基因技术，肿瘤逃逸，毒性管理不足，疾病复发相对较快，缺乏持久性，以及标准化CAR-T细胞治疗的必要性等。来自MIT和波士顿大学的科学家们开发出了一种通用型CAR-T细胞系统——SUPRA CAR系统，同时包含了多方面的升级，例如在不对T细胞再次重编程的情况下切换靶标，T细胞激活程度完全可控，可感知多种抗原并做出逻辑性响应等。这些特点可以用于对抗肿瘤复发，消除过度激活并增强CAR-T细胞疗法的特异性，这将是未来发展的一个方向。

总的来说，目前CAR-T很难算得上是治疗癌症的神药，只是被资本捧上神坛的一种极具前景的免疫细胞疗法。无论怎样，CAR-T是一个非常有前景的研究领域，代表着利用工程化T细胞进行癌症治疗的新时代的开始，对未来治疗所有疾病都具有无限的潜力，希望其关键技术问题问题终将被解答，从而造福人类。