已上市16款小核酸药物中，有11款药物未使用递送系统，其中，1款是核酸适配体，剩余10款为ASO药物；5款siRNA药物均使用递送系统，其中4款药物使用GalNAc共价连接递送系统，1款药物使用脂质纳米颗粒(LNP)！

GalNAc共价连接递送系统的实现是小核酸药物发展历程中的重大突破，该技术解决了小核酸药物发展的三大痛点：靶向性差、脱靶效应严重、稳定性差，在肝脏靶向领域带来重大突破。

PART.01 小核酸药物递送系统

小核酸药物的快速发展很大程度上依赖递送技术的进步，递送系统是小核酸药物能否进入细胞发挥作用的关键！目前使用较多的递送技术分为裸露RNA修饰递送技术、脂质纳米颗粒递送技术、共价连接递送系统等，其中，LNP和GaINAc技术相对成熟！目前，已上市的ASO药物是经过大量修饰的，因此递送载体并不是必须的，而siRNA因为其本身容易降解，所以多采用载体递送技术。

2018年，首个siRNA药物ONPATTRO上市，使用LNP递送系统，继首款siRNA上市之后，之后四款siRNA药物都是基于GalNAc递送系统。虽然LNP和GalNAc都能在肝脏很好的蓄积和摄取，但GalNAc比LNP更有优势。GalNAc递送系统的优势在于：可以通过皮下注射的方式达到较好的药物分布效果，并且作用时效长达数月；由于高效靶向肝脏，所需药物剂量小，副作用小。

PART.02 GalNAc递送原理

GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）是去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）的高亲和力靶向配体，ASGPR是一种内吞性受体，在肝细胞的膜表面上高度特异性地表达。ASGPR和网格蛋白介导的内吞作用可以有效地将GalNAc从细胞表面转运至细胞质。

GalNAc连接siRNA是通过将GalNAc以三价态的方式共价偶联至核酸3’末端构成，经皮下注射后，能够迅速通过循环系统进入肝脏，之后经ASPGR受体介导快速被肝脏细胞内吞，并在溶酶体中积聚、缓慢释放，持久不断地装载到RNA诱导沉默复合体(RISC)上，从而实现长效抑制作用。

PART.03 GalNAc递送结构

目前已上市的4款GalNAc-siRNA偶联物均使用L96作为载体，结构均由3部分组成，分别为三触GalNAc靶头、连接臂以及siRNA分子。GalNAc以三触形态共价偶联到siRNA的正义链3’末端，形成GalNAc-siRNA偶联物。

PART.04 申基GalNAc业务介绍

申基生物作为核酸药物原料核心供应商，凭借强大的核酸化学研发能力，已搭建成熟的GalNAc递送分子合成平台。目前，常见的GalNAc递送分子包含三价GalNAc单元和单价GalNAc单元，申基可以提供高品质的GalNAc-L96、GalNAc-L96 Phosphoramidite和GalNAc-L96-SA!

申基生物GalNAc产品列表

三价和单价GalNAc单元可以分解为下图的砌块。申基生物可以提供各种修饰GalNAc分子定制合成服务，包括碳链或PEG类型的GalNAc靶头、连接臂，链长可调。

申基生物GalNAc砌块产品列表

我们的优势

1 多种类

成熟的GalNAc递送合成平台，递送分子及相关砌块，皆可提供！

2 高产能

公斤级量产，可大量供应GalNAc相关产品！

3 高质量

纯度高，HPLC≥95%！