苯溴马隆和雷西纳德的坎坷之路

应粉丝们的要求，这次我分享一下对抗痛风药物苯溴马隆的理解。

苯溴马隆是URAT1抑制剂，通过抑制尿酸转运体对尿酸的重吸收，来增加尿酸的排泄量，从而达到降低血尿酸的效果。该药是1971年在欧洲登陆市场，由法国乐培士（Labaz）公司原创研发，这家公司是知名药企赛诺菲的前身之一。

从1990年代开始，国际上陆续报道苯溴马隆导致严重肝毒性、甚至有导致死亡的案例，受此影响，该药2003年从原研公司所在的法国撤市，随后在德国之外的大部分欧洲国家撤市。要强调的是，美国FDA自始至终都没有批准苯溴马隆在美国上市。

苯溴马隆在2000年进入我国，这位在欧美陷入绝境的“带毒”明星，却在我国乘风破浪，2003年前后正是苯溴马隆在我国市场份额快速增长的黄金时期，稳坐我国痛风药市场的头把交椅。这个江湖地位，是我国痛风患者用钢铁般的身躯撑起来的，谁还敢说我们是“东亚病夫”呢？

随着2009年非布司他获得美国FDA批准上市，成为了焦点，而且40美元一粒的价格也不影响其备受追捧，苯溴马隆被迫走降价路线，市场份额逐年降低，但其服用人群仍然非常庞大。

1-3块/片、50岁的老药，已从欧洲下架十八年，这个美国始终没有批准的药物，是否匹配大富大贵的TF-boy们的身价呢？

最新的痛风诊疗指南中，促尿酸排泄药物已被禁用于肾结石患者。然而，有的厂家说明书认定本品应用于肾脏、肝脏疾病的患者是安全的。看来，如果有患者怀疑它有副作用，就是要患者自己掏钱又捐献身体来举证的节奏。

服用苯溴马隆的小伙伴们，有没有出现过谷氨酰转肽酶、谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高等现象呢？服药之前没有肾结石，服药一定时间后检查发现有肾结石，有没有发生过呢？

美国FDA虽然没有批准苯溴马隆，但并不代表FDA不喜欢URAT1抑制剂。既然都说到URAT1抑制了，就不得不提美国FDA批准的一个药物，雷西纳德。

在抗HIV药物RDEA806进行临床试验时，发现服用了该化合物的人都出现了尿酸降低的现象，而它的代谢产物就是雷西纳德。

2012年6月，国际知名药企阿斯利康宣布以12.6亿美元收购生物科技公司Ardea Biosciences，这家公司位于美国的圣地亚哥。

它的主要新产品Lesinurad，也就是雷西纳德的Ⅱ期临床数据非常棒；当时声称疗效显著而且几乎没有毒副作用，甚至可以用于肾衰患者，显然是“完美新药”的形象。阿斯利康当时对该产品寄予厚望，认为销售额能够轻松突破10亿美元。美国FDA在2015年12月批准雷西纳德上市，商品名Zurampic；这是FDA批准的首个尿酸再吸收抑制剂。欧盟紧跟着在2016年2月批准了Zurampic上市。

这在当时引起了很大的轰动。全球大部分研究痛风药物的科技公司，或者对痛风市场看好的科技公司，都开始热衷于研发雷西纳德的me-too或者me-better分子。大公司认可、美国的二期临床效果非常好，那肯定是一条值得借鉴的捷径了。我国就有包括多家大药企在内的公司，研究雷西纳德类似物。

但是，在FDA的官网上，显示雷西纳德的市场状态为“停售”。这是怎么回事呢？

其主要原因，就是由于雷西纳德存在显著的肾毒性，这个问题其实在三期临床时就开始暴露出来了，统计到62%的患者出现了轻微或严重的肾损伤，79%的患者都至少出现了一种并发症，如高血压、高血脂、糖尿病和肾结石，毒副作用风险超过了其疗效的获益。

复方用药成了雷西纳德的最后一根救命稻草，FDA在2017年8月批准了阿斯利康公司的雷西纳德+别嘌醇的固定剂量组合药物，商品名为Duzallo。

阿斯利康仅以1亿美元首付、总价2.65亿美元的价格，把Zurampic和Duzallo的美国市场商业权卖给了Ironwood，结果呢，上市后单个季度销售额仅有110万美元，在2018年8月，Ironwood宣布将上述产品退还给阿斯利康，并终止相关合作。

雷西纳德的折戟，让很多公司措手不及，比如我国某大药企就有一个纳德类似物在当时做到了二期临床，随着雷西纳德的失败，不得不搁置。而雷西纳德原研团队的成员，据说在开发苯溴马隆的改构化合物。

因此，URAT1抑制剂的故事肯定不会就这么点，阿斯利康还有Plan B。我们下次继续八卦，Bye Bye。