胰腺癌丨德昇济KRAS G12C抑制剂获美国FDA孤儿药资格
——KRAS G12C 快讯——
近日，德昇济医药宣布收到美国FDA孤儿药开发办公室的书面回函，其自主研发的KRAS G12C小分子选择性抑制剂D3S-001被授予孤儿药资格，用于治疗胰腺癌。这是继D3S-001被FDA授予治疗KRAS G12C突变结直肠癌的快速通道资格之后的又一进展。
KRAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因之一，它的突变不仅能直接促进肿瘤细胞的增殖和生存，还能够对肿瘤微环境产生影响。研究显示，KRAS基因突变存在于多种肿瘤中，有不同的亚型，其中G12C突变主要存在于肺癌、结直肠癌和胰腺癌。因此KRAS G12C抑制剂有望成为这类肿瘤患者的有效治疗手段。
D3S-001是德昇济医药研发的首款在研新药。它是一款高活性、高选择性、差异化的KRAS G12C抑制剂，具有成药性高、对靶点的抑制性强、抑制速度快、抑制完全以及安全性好等潜在优势。目前D3S-001已获得5个国家的IND批准，并在国际多中心1期临床研究中取得积极进展。
——KRAS G12C抑制剂——
RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS、NRAS和HRAS，其中，KRAS突变最为常见，大约占85%。数据显示：KRAS突变发生于约25%的癌症病例中，主要见于肺癌、胰腺癌和结直肠癌，与极差的疾病预后有关。93-95%的胰腺癌患者具有KRAS基因突变，根据公开报道的数据，年轻的胰腺癌患者（<50岁）更常出现非突变KRAS基因。其中，KRAS p.G12C突变是最常见的KRAS突变之一，具体指KRAS 12位的甘氨酸突变为半胱氨酸。该突变存在于13%的肺腺癌， 3%的结直肠癌、2%的子宫癌和1%的间皮瘤中，胰腺癌、宫颈癌、膀胱癌和胃癌中也有低比例的KRAS p G12C突变（＜1%）。
肿瘤患者中KRAS、NRAS和HRAS突变率
尽管KRAS是实体瘤中最常改变的致癌蛋白，但由于突变亚型中缺乏药理学上可靶向的受体口袋，它在既往历史上被认为是“不可成药的”。而随着KRAS p.G12C药物——Sotorasib的上市，逐渐敲开了一道门缝。
——Sotorasib在肺癌领域的适应症——
Sotorasib是一款安进公司研发的KRAS p.G12C药物，主要获批适应症都聚焦于KRAS p.G12C突变率更高的肺癌领域：
2021年5月28日，美国FDA加速批准安进公司研发的索托拉西布（Sotorasib，商品名：Lumakras，药品编码：AMG-510）上市，用于治疗携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这些患者至少接受过一种全身性治疗。
2021年1月12日，百济神州与安进合作的靶向KRAS p.G12C药物AMG510（Sotorasib）被NMPA纳入“拟突破性治疗药物品种”。
2020年12月，FDA已授予AMG 510突破性药物资格（BTD）和实时肿瘤学审查资格（RTOR）。用于治疗既往接受过至少一种系统性治疗的携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
本文主要聚焦Sotorasib在胰腺癌领域的研究进展。
——Sotorasib在胰腺癌领域的探索——
研究背景：
KRAS p.G12C突变发生在大约1-2%的胰腺癌中；
KRAS G12C抑制剂索托拉西布在既往经过治疗的KRAS p.G12C-突变胰腺癌患者中的安全性和有效性尚不清楚。
研究方法：
研究者进行了一项单臂I/II期试验（NCT03600883），以评估索托拉西布治疗KRAS p.G12C-突变胰腺癌患者的安全性和有效性，这些患者之前接受过至少一次全身治疗。第一阶段的主要目标是评估安全性并确定第二阶段的推荐剂量；在第2阶段，患者每天口服一次剂量为960 mg的索托拉西布。第2阶段的主要终点是集中确认的客观反应（定义为完全或部分反应）；
在两个阶段的合并人群中评估疗效终点，包括客观反应、反应持续时间、达到客观反应的时间、疾病控制（定义为客观反应或稳定疾病）、无进展生存率和总生存率、安全性。
研究结果：
第1期和第2期的合并人群由38名患者组成，所有患者在入组时都患有转移性疾病，并且之前接受过化疗；
患者之前接受过2线（范围为1至8）的治疗；
在试验中，所有38名患者均接受了索托拉西布。共有8名患者有确认的客观反应（21%；95%置信区间[CI]，10至37），中位无进展生存期为4.0个月（95%CI，2.8至5.6），中位总生存期为6.9个月（95%CI，5.0至9.1）；
6名患者（16%）出现3级不良事件，没有与治疗相关的不良事件是致命的或导致治疗中断。
研究结论：
索托拉西布显示出一定的抗肿瘤活性，并且在先前接受过治疗的KRAS p.G12C-突变型晚期胰腺癌患者中具有可接受的安全性。
延申阅读
——胰腺癌流行病学——
胰腺癌亚洲发病率远高于全球的发病率，有机构预测，从2018年到2040年，胰腺癌的新发和死亡增长比例将达到88.8%。2022年中国预计新发/死亡超12万人。发病率占整体肿瘤发病率排行榜第8位，死亡率占第6位。是较为凶险的癌种，有“癌王”之称。
胰腺导管腺癌（PDAC）是一种侵袭性癌症，诊断时多为晚期，治疗手段有限，全身化疗只能带来局限的治疗效果。本文研究者系统回顾了针对不同PDAC分子亚型的靶向治疗和免疫治疗进展。聚焦当前支持这些治疗方法的临床前和临床证据，以及组合疗法改善PDAC患者生活质量的前景。
PDAC的5年总生存率（OS）仅为11%。化疗方案的最新进展改善了可切除PDAC的患者预后；然而，80%的患者被诊断为晚期，无法进行治疗性手术。过去十年来，吉西他滨和氟嘧啶为基础的联合方案已成为转移性胰腺癌症患者护理化疗的标准方案，尽管mOS仍保持在大约1年。与其他类型肿瘤形成鲜明对比的是，针对PDAC，使用靶向药物的多次大规模试验均未成功。然而，对PDAC的生物学和遗传学的进一步了解促使了新的靶向和基于免疫的疗法的出现，这些疗法可能在不久的将来适用于PDAC患者。研究者回顾了目前对PDAC分子特征和免疫治疗的理解，以开发靶向和基于免疫的疗法，并改善PDAC患者的预后。
PDAC的靶向治疗方法
识别关键致癌驱动因素可能产生新的治疗PDAC的方法。在本节中，研究者回顾了PDAC分子表征的研究进展以及针对潜在靶点的治疗策略。
PDAC基因突变概览
几项大规模的基因组研究已经对PDAC中的潜在驱动突变进行了梳理，从而实现了基因组指导的临床决策和治疗开发。对切除的PDAC肿瘤的早期二代测序（NGS）研究表明，KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4显示出最高的突变频率，90%以上的个体具有致癌KRAS突变。国际癌症基因组联合会（ICGC）证实了这些发现，并描述了几个结构变异。此外，癌症基因组图谱（TCGA）计划报告了20个基因的突变频率低于10%，其中包括染色质修饰基因（如ARID1A、KMT2D和KMT2C）、DNA修复基因（如BRCA1、BRCA2和PALB2）和其他癌基因（BRAF、MYC、FGFR1和其他）。在所有针对PDAC基因突变位点的研究中，局限性包括BRCA1、BRCA2或MSI-H以外的基因突变频率相对较低，以及对晚期疾病患者和通常表现不佳的患者进行临床试验的可及性。最近出现了针对KRAS野生型和KRAS基因突变的治疗方法，对于KRAS突变的PDAC可能会在不久的将来受益于基因型靶向治疗。
图1. PDAC中KRAS靶向治疗演变
PDAC中不同KRAS错义突变的相对频率。显示了针对指定KRAS突变位点的研究性和FDA批准的精确治疗。
表1. PDAC 精准治疗方法
图2. PDAC的免疫治疗方法
a、 PDAC的两种免疫治疗方法示意图：靶向免疫抑制性髓细胞和重新编程DC和巨噬细胞，这两种策略都集中于提高CD8+淋巴细胞对PDAC癌症细胞的活性。对免疫抑制性髓系细胞粒细胞MDSCs（gMDSCs）和moMDSCs进行治疗干预的特异性受体分别为CXCR2和CCR2。FLT3配体（FLT3L）促进从骨髓中募集cDC1，而激动性抗CD40单克隆抗体和CpG促进cDC1和杀瘤巨噬细胞活性。其他三种标记分子（聚肌苷酸-聚胞嘧啶酸和聚赖氨酸（聚ICLC）、Toll样受体7（TLR7）激动剂和脂质纳米颗粒疫苗）主要通过增加cDC1s的活性发挥潜在的抗PDAC抗体活性。
b、 PDAC肿瘤微环境的特点是细胞毒性T细胞浸润差以及由大量活化成纤维细胞、细胞外基质蛋白和肿瘤-促进髓细胞组成的促结缔组织增生基质。通过几种研究方法对活化的成纤维细胞进行重新编程可能会减弱促结缔组织增生基质，并改善PDAC对于化疗和ICB治疗的敏感性。IL-1β、IL-1β；PIN1，肽基脯氨酰顺反异构酶NIMA相互作用1；TH1细胞、1型辅助T细胞。
表2. 在PDAC中正在进行的疫苗临床试验
表3. PDAC中的免疫治疗试验
在过去十年中，我们通过对人类样本和GEMs的深入分析，深入了解了PDAC中反复发生的驱动突变。正如最近成功批准PARP抑制剂和PD-1阻断剂用于PDAC的分子定义亚类，基于精确靶向和免疫疗法的方案开辟了新的治疗途径。KRAS特异性抑制剂的持续发展令人期待其在PDAC领域的研究突破。此外，了解PDAC中化疗耐药性的机制对于控制这种全身性疾病至关重要。最后，随着PDAC治疗有望取得进展，还需要关注旨在提高患者生活质量的措施，如癌症相关恶病质。我们预测，未来十年将有大量精确的肿瘤学方法来治疗这种顽固性癌症，这将使越来越多的患者受益。
