分泌性生物小分子对人体的影响

这是一篇医学性专栏，介绍了一些分泌性生物小分子，如蛋白质、肽类对人体的影响。绝大多数介绍的物质都属于外源性物质，它们会经由外界进入体内。由于部分文字会被屏蔽，故某些会以英文出现。

toxin，是指生物体所生产出来的poison，因此人工合成产生的poison并不属于toxin。该术语最初由有机化学家路德维希·布瑞格使用。

toxin可以是小分子，肽或蛋白质，toxin在接触或吸收后，可与组织内的生物大分子相互作用，从而引起poisoning症状。生物toxin本质上有两个主要功能，即捕食与防御。

toxin可以有多种不同分类方式，按照生物来源类型可分为真菌toxin、细菌toxin、植物toxin、无脊椎动物toxin和脊椎动物toxin。按照poisoning类型可分为，肠toxin、神经toxin、血液toxin、心脏toxin、细胞toxin、肌toxin、光toxin等等。

下面会简单介绍一下各种toxin：

一、肠toxin

肠toxin是一种由微生物释放的以肠为主要目标的蛋白质toxin。

肠toxin是染色体或质粒编码的外toxin，可由多种细菌产生和分泌。它们通常是热稳定的，并有着低分子量和水溶性。肠toxin通常具有细胞toxicity，可以改变肠壁粘膜上皮细胞顶膜的通透性来使细胞死亡。

肠toxin对胃肠道有特别显着的影响，导致患者腹泻和食物poisoning。肠toxin使得肠粘膜细胞顶膜氯离子的渗透性增加。这些膜孔会被cAMP或细胞内钙离子浓度改变而激活。在肠toxin入侵人体的几小时内就会导致分泌性腹泻。金黄色葡萄球菌和大肠杆菌是常见的肠toxin产生来源。治疗便秘的药物利那洛肽正是基于肠toxin的原理才防止便秘。

所有肠toxin都具有相似的双折叠域（N和C原子末端结构域），在分子中间有一个长的α-螺旋，一个特征性的β桥梁结构，并在N原子处形成“寡糖核苷酸折叠”。末端结构域和C末端结构域都有着类似的结构。常见实例包括葡萄球菌肠toxinB。而当免疫系统发挥作用时，每种抗原与MHCII类分子或T细胞受体相互作用时，都会针对不同的末端结构域产生相对应的抗体结构。艰难梭菌、产气荚膜梭菌、霍乱弧菌、金黄色葡萄球菌、小肠结肠炎耶尔森菌与痢疾志贺菌这几类常见致病菌产生的肠toxin均有着上述结构。

二、神经toxin

神经toxin是破坏神经组织，使人体产生神经toxicity的一类toxin。神经toxin是会产生明显的外源性神经损伤，并对发育中或已成熟神的经组织产生不良影响。虽然神经toxin常具有严重的神经破坏作用，但它们特异性靶向作用于神经组织的能力在研究中很重要价值。神经toxin的常见例子包括含铅化合物，乙醇，谷氨酸，一氧化氮，肉毒toxin，破伤风toxin和河豚toxin等等。某些物质如一氧化氮和谷氨酸实际上对身体的正常功能有很重要作用，只有在过高的浓度下产生神经toxicity作用。

神经toxin可以抑制离子穿过神经元细胞膜时的浓度，特别是跨越神经元之间进行突触传递的时候。神经toxin暴露的局部病理学损伤通常包括神经元兴奋性异常或神经细胞凋亡，少数也会造成神经胶质细胞损伤。神经toxin暴露的宏观表现可包括严重中枢神经系统损害，如智力残疾，持续记忆受损，癫痫与痴呆。此外，神经toxin介导的周围神经系统产生肌肉损伤也很常见。目前已经有多种旨在减轻神经toxin介导的损伤的治疗方法，如使用抗氧化剂或抗toxin血清。

在人类历史中，神经toxin是很常见的，因为几千年来的文明一直暴露于慢性神经性poisoning中。如罗马帝国期间可能出现的显着铅暴露，由于管道网络的发展以及在铅锅中煮葡萄酒的习惯，使得当时的人们已知处于神经poisoning的潜在影响下，由于神经系统的易感性，神经toxin已经成为影响人类历史发展的一个重要问题。

大脑、脊髓与外围神经组织构成了一个非常复杂的神经生物系统，这个系统很大程度上决定了个体意识、运动、以及对外界反应的影响。然而，同其他高度复杂的系统一样，即使任何对神经系统的微小扰动也会导致严重的功能问题。影响神经组织易感性的因素包括神经元的暴露面积，亲脂性toxin与神经组织中脂质含量，大脑有效toxin暴露流量，以及神经元中变异个体的持续存在，这些都会导致各种常见的神经元问题。但同样神经系统也蕴含许多机制，在保护其免受内部和外部攻击，最常见的保护就是血脑屏障。

血脑屏障是防止toxin和其他有潜在危险化合物侵入大脑的屏障。但由于大脑需要营养进入和废物排出，因此屏障会通过血液流动而灌注。很多toxin会随着血液进入大脑，一旦它们到达神经组织，会导致一些神经元死亡。此时，星形胶质细胞会保护围绕大脑的毛细血管，然后将其逐步转运至神经元，进行一道道如安检一般的防线从而有效地隔离大脑。脑中的毛细血管在周围形成紧密的疏水层，抑制大分子与亲水化合物的运输。此外，脉络丛也会提供了保护作用。脉络丛是在第三，第四和侧脑室中的血管化组织层，它会通过其室管膜细胞负责脑脊液的合成。重要的是，脉络丛会严格保持调节的环境，抑制少部分重金属离子的渗透。

然而某些神经toxin可以抑制星形胶质细胞功能，并渗透到大脑中并引起显着的损伤。现代医学界一直面临着识别和治疗神经toxin的挑战，人们对神经毒理学研究和临床研究日渐深刻。然而，神经系统的复杂性和难以确定性仍使得难以产生革命性的医疗成果。另外，神经toxicity和细胞toxicity难以区分，体外研究可能无法得出更为匹配的结果。

神经toxin机制：

神经toxin会抑制神经元细胞的活动过程。这些受抑制的过程可以包括去极化机制或神经元间通信。通过抑制神经元将信号传递给邻近细胞，神经toxin可以诱导全身神经系统停滞，甚至神经组织死亡。神经toxin暴露后症状发作所需的时间因不同toxin而异，肉毒杆菌toxin可以在数小时内就使得神经组织功能停滞多年。

①抑制剂：

Ⅰ：钠离子通道

河鲀toxin(TTX)【注：河鲀的鲀为鱼字旁，河鲀是一种淡水鱼类，可以吸入流体将身体膨胀；而河豚的豚为月字旁，河豚是一种生活在淡水里的哺乳动物，我国著名的濒危生物白鱀豚就是河豚的一个物种】：

河鲀toxin(TTX)是由四齿鲀科生物体内的河鲀toxin假交替单胞菌产生的一种toxin。河鲀toxin会和神经细胞的细胞膜上的快速钠离子通道结合，使神经中的动作电位受到拦截。

河鲀toxin会和第一部位的快速钠阳离子通道结合。第一部位属于离子通道的细胞外部分。结合后会暂时停止离子通道的功能。这种toxin在生化学上说明人体内的两种不同类型的钠离子通道：感TTX钠离子通道和抗TTX钠离子通道。河鲀toxin和感TTX钠离子通道的亲合力是5-15 纳摩尔，而河鲀toxin和抗TTX钠离子通道的亲合力极低。含有抗TTX钠离子通道的神经元主要位于心脏组织，而其余的神经元通常为感TTX钠离子通道。由于感TTX钠离子通道在中枢神经系统的普遍分布，在细胞培养技术中河鲀toxin主要用于静止信息传递。

河鲀toxin截断人体肌肉细胞中的快速钠阳离子流，因而抑制肌肉**********的节律细胞的钠离子通道是慢离子流，于是心瓣的动作电位并没有被toxin拦截。所以中河鲀toxin的人的死因并非心脏节律电流受阻，而是肌肉麻痹。

阻碍快速钠阳离子通道是治疗心律不正常的一种可能的途径。研究证实河鲀toxin确实能减低因不同病症如末期癌症、偏头痛和停止吸食***所引起的痛楚。

poisoning者在进食过有毒海产后，首先会先感到嘴唇和舌头有轻微麻痹感。然后这种皮肤的异常感觉会蔓延至脸部及四肢，poisoning者会觉得身体轻浮。出现头痛、上腹部疼痛、恶心、腹泻或呕吐，偶然会有晕眩以至难以行走。poisoning的第二阶段，麻痹感会加剧。poisoning者身体不能动弹，挺身坐起也会感到无力；呼吸变得困难；说话受影响，poisoning者开始出现气促，发绀和低血压。然后可能出现抽搐，精神错乱和心律不齐。但即使poisoning者全身瘫痪却依然是有意识的，能够听到周围的声音与对话并进行思考，在有些病例中poisoning者甚至保持清醒直至死亡。

poisoning治疗是首要持续性地维持呼吸和心跳，直至poisoning者恢复至可自行呼吸为止；静脉注射α-肾上腺素促剂去平衡低血压。抗胆碱酯酶药会因多样效果而使用。现时此toxin是没有直接有效的解毒剂，因为toxin和神经细胞是迅速反应而产生的强化学键难以轻易分解，所以通常都持续作呼吸和心跳维持直至身体自然排走toxin为止。

Ⅱ：钾离子通道

四乙基胺：

四乙基胺是一种钾离子通道阻滞剂，同许多神经toxin一样，它会抑制运动神经，从而抑制肌肉组织的收缩。此外，通过慢性注入四乙基胺，肌肉可以诱导萎缩。四乙基胺可以定向清除钾离子通道作用，因此还可用于研究其他离子通道的神经元反应。目前，四乙基胺也表现出治疗帕金森的广泛前景。

Ⅲ：氯离子通道

氯代toxin：

氯代toxin是在蝎子毒液中发现的活性化合物，可以抑制氯离子通道。摄入足量的氯代toxin会导致氯离子通道瘫痪。同肉毒toxin一样，氯代toxin也表现出显著的治疗价值。有证据表明，氯代toxin可以抑制胶质瘤侵蚀大脑健康神经组织，从而显着降低肿瘤引起的潜在侵入性伤害。

Ⅳ：钙离子通道

芋螺toxin：

芋螺toxin是由海洋中锥形蜗牛类产生的一类poison，它能够抑制许多离子通道，如钙、钠或钾通道的活性。不同类型的锥形蜗牛释放的toxin对不同的离子通道具有特异性。其中ω-芋螺toxin对钙通道具有高度特异性，可用于专用隔离抑制。由于钙离子对于细胞的适当兴奋性是必需的，因此任何显着的抑制都可以阻止神经的正常功能。

Ⅴ：突触小泡释放抑制剂

肉毒toxin：

肉毒toxin是一组神经toxin，由八种不同的化合物组成，分别是A，B，C，D，E，F，G，H，它们由肉毒杆菌产生并导致肌肉麻痹。尽管它是已知的最有毒的物质之一，但肉毒toxin在治疗肌张力障碍和痉挛性疾病以及诱发肌肉萎缩中十分常见。肉毒toxin会在神经元外周起作用，通过抑制神经肌肉接头处乙酰胆碱的释放。该toxin有着高度生物活性，半数致死量不到1mg/ kg。由于其高toxicity，肉毒toxin的抗toxin一直是研究的活跃领域。已经表明，辣椒素可以结合胆碱能神经元上表达的TRPV1受体并抑制肉毒toxin的toxicity作用。

破伤风神经toxin：

破伤风神经toxin是一种抑制神经系统性间传递的化合物，会导致肌肉手足抽搐，它与肉毒toxin都属于梭菌神经toxin。同肉毒toxin一样，破伤风神经toxin通过干扰神经递质释放来抑制神经元间通信。但它们的区别是，肉毒toxin会直接抑制肌肉收缩，但破伤风神经toxin会间接诱导神经递质。尽管这两种toxin都抑制了神经元突触中的囊泡释放，但肉毒toxin主要在周围神经系统中起作用，而破伤风神经toxin主要在中枢神经系统。它们有着相似的效果，破伤风神经toxin会同样导致麻痹和窒息。

Ⅵ：血脑屏障抑制

铝：

铝可以抑制血脑屏障，并大量积累在对其敏感的神经元灶中。铝在神经胶质细胞中的累积量远高于神经元，海马区和杏仁核对铝都非常敏感。铝会显著影响神经元的生理功能，如果铝叠加在已经退化的神经元上，则会加剧退化过程，导致神经元更加迅速的凋亡。铝和其他元素也可互相影响，铝可在铁依赖性细胞中特别积累到toxicity水平，使铁稳态失调并导致微管衰竭，最终导致神经元传入神经和传出神经的改变。但铝更复杂的具体机制还有待进一步的研究。

汞：

汞可以穿过血脑屏障迁移到大脑中，能够诱导中枢神经系统损伤。汞存在于许多不同的化合物中，如甲基汞，二甲基汞和****等。****和二甲基汞被认为是迄今发现的最有效的神经toxin。一般都是通过食用海鲜获得的，因为它往往集中在食物链上端的高级生物体内。汞离子可以抑制氨基酸转运，可能会导致兴奋型神经toxicity作用。

②受体激动剂和拮抗剂

鱼腥藻toxina：

鱼腥藻toxina，也被称为“超高速死亡因子”，于1961年在加拿大萨斯喀彻温省引起死亡赤潮而发现。它是由至少四种不同的蓝细菌属产生的蓝藻toxin。鱼腥藻toxina的toxicity作用非常迅速，因为它直接作用于神经细胞上，会导致身体失去协调，抽搐、呼**痹甚至快速死亡。鱼腥藻toxina与乙酰胆碱分子类似，一旦它侵入神经元，便使得神经元持续兴奋无法休息，最终肌肉细胞将永久收缩，大脑和肌肉之间的交流中断，呼吸停止便死亡。在1977年，鱼腥藻toxina的结构被确定为一个仲碳双环胺 生物碱，在结构上，它与***比较相似。

银环蛇toxin：

银环蛇toxin是与烟碱型受体（N受体）相互作用的化合物。银环蛇toxin以多种不同的形式产生，但常见形式之一是长链α-银环蛇toxin，它是从环蛇属中分离出来的。银环蛇toxin是一种碱性多肽，含较多的碱性氨基酸和10个半胱氨酸残基，半胱氨酸残基都参与5对二硫键的形成。属于长链突触后神经toxin，由74个氨基酸组成，相对分子质量为8000 D，空间结构复杂，几乎每一个氨基酸都对空间结构的形成发挥着重要作用。虽然分子量并不大，但α-银环蛇toxin具有相当丰富的空间结构，该分子中几乎每一个氨基酸残基对其空间结构的形成都发挥着重要的作用，因此是探讨蛋白质一级结构与高级结构以及结构与功能很好的材料。α-银环蛇toxin结构如三指形，4个二硫键聚集在一起形成一个致密的内核，由此核心伸展出3个肽链环仿佛3个手指，长的C末端尾巴从致密的二硫键核心伸出。4对二硫键与结构稳定性有关，大部分集中在中间大环上且分布于环的一侧，形成一个活性表面。α-银环蛇toxin不存在α螺旋结构，主要由β-折叠和β-转角组成。长链和短链的蛇毒突触后神经toxin主要区别在于尾巴表面存有不同的识别位点，在一级结构上的差别是长链蛇神经toxin比短链的蛇神经toxin多10~15个氨基酸和一对二硫键，空间结构上的差别在于长链神经toxin的第5对二硫键存在于中央多元环的顶部，产生一个循环螺旋样的动态的构象，使得长链神经toxin适应不同受体亚型。具有三指形结构的蛇神经toxin一般由60~80个氨基酸残基组成一条多肽链，氨基酸残基的组成及相对位置具有很大的同源性。长链和短链的蛇毒突触后神经toxin都属于这类结构，三指型toxin折叠的可塑性已经历了最佳的进化，可利用功能基团的不同组合特异性识别nAChR亚型间的细微差别。根据X射线晶体衍射法进行α-银环蛇toxin蛋白质结构的研究表明，α-银环蛇toxin蛋白质晶体结构的解析度为2.5A。其晶体结构是与眼镜蛇神经toxin和埃布拉神经toxin相比较而言的，它的溶液结构由质子-NMR分光镜方法推导而来，主要的不同是α-银环蛇toxin的β碳氮带比其它神经toxin少，而且在不变的色氨酸结晶中有不同寻常的定位。利用二维质子-核磁共振光谱学方法可以发现α-银环蛇toxin和第13个氨基酸残基肽库的复合物溶液结构，其肽谱是采用1个由11个肽组成的疏水核心环绕三圈而成的球状骨架结构和飘带结构。等报道了一个新的更高清晰度的α-银环蛇toxin核磁共振结构，它定义了决定二硫化物的核心和β碳氮带图的区域范围。

乙酰胆碱受体种类很多，α-银环蛇toxin是与N-型的乙酰胆碱受体结合，其结合是专一性的，饱和的和不可逆性的，具很高的亲和力。乙酰胆碱受体α2βγδ的α-亚基是结合乙酰胆碱和toxin的亚基，关键氨基酸位于125~147残基之间。

杨桃toxin：

杨桃toxin是某些杨桃属植物含有的一种toxin。患有某种肾病的个体易杨桃toxin的影响，产生神经学poisoning症状，包括癫痫发作严重甚至死亡。杨桃toxin是一种新型非肽氨基酸toxin，可刺激神经元中的谷氨酸受体。杨桃toxin是NMDA和AMPA型谷氨酸能离子型受体的激动剂，具有很强的兴奋性，惊厥性和神经退行性。

箭毒：

箭毒是南美部落过去在箭或飞镖上使用的毒药，但现在已经成为一种指定的toxin分类，其作用于神经肌肉接头以抑制信号传导并因此使肌肉松弛。箭毒会通过受体来影响神经系统。通常，这些受体通道允许钠离子进入肌肉细胞以启动导致肌肉收缩的动作电位，而箭毒会阻断受体，产生相应的神经toxicity作用。神经toxin也能够显着减少神经肌肉接头信号传导，这种效应被麻醉医师广泛应用来使肌肉松弛。

③细胞骨架干扰剂

砷：

砷在急性poisoning24-72小时或慢性poisoning时常会发生周边神经轴突的伤害，主要是末端的感觉运动神经。中等程度的砷poisoning在早期主要影响感觉神经可观察到疼痛、感觉迟钝，而严重的砷poisoning则会影响运动神经，可观察到无力、瘫痪(由脚往上) ，然而，就算是很严重的砷poisoning也少有波及颅神经，但有可能造成脑病变，有一些很慢性poisoning较轻微没有临床症状，但是做神经传导速度检查有发现神经传导速度变慢。慢性砷poisoning引起的神经病变需要花也许长达数年的时间来恢复，而且也很少会完全恢复。

氨：

慢性氨poisoning会导致肝性脑病以及脑水肿。这种脑水肿可能是神经细胞重塑的结果。由于浓度增加，体内氨会使得细胞内产生cGMP而诱导脑中星形胶质细胞产生蛋白激酶G将细胞骨架重新修饰。这种toxicity会使脑能量代谢减少。而这种星形胶质细胞重塑似乎是通过氨诱导的线粒体通透性转换介导的，线粒体的转变是谷氨酰胺活性转换的结果，该化合物是体内氨代谢形成的复杂化合物。使用抗氧化剂或谷氨酰胺酶抑制剂可以减少这种线粒体转变，同样也有可能减少星形胶质细胞的重塑。

④多重神经toxicity效应

乙醇：

乙醇是一种神经toxin，可以通过多种方式诱导神经系统损伤并影响身体。乙醇暴露的已知效果包括暂时效果和持久想过。一般持久效应包括会长期减少海马区的神经数量，以及广泛的脑萎缩，并诱导大脑产生炎症。值得注意的是，慢性乙醇摄入已经表现出诱导细胞膜组分重组的潜力，乙醇会将通过脂质双层的胆固醇和饱和脂肪进行标记。这会使神经递质的转运受损，以及减弱神经网络之间的联系。长期摄入乙醇会导致记忆获得性减少。

正己烷：

正己烷也是一种神经toxin，许多电子工厂的工人都曾因正己烷而poisoning。

⑤受体选择性神经toxin

MPP+：

MPP+（1-甲基-4-苯基吡啶鎓）是一个分子式为C12H12N+的带正电化合物。它能够影响线粒体中的氧化磷酸化，造成ATP耗尽及细胞死亡，因此具有toxicity。同时，它还能阻断儿茶酚胺的合成，减少多巴胺和心脏中去甲肾上腺素的水平，和引发酪氨酸羟化酶的失活。

神经toxinMPTP在大脑里会被单胺氧化酶B转化成MPP+，后者能够杀死黑质中某些产生多巴胺的神经细胞，从而导致灵长类动物产生类似帕金森氏症的症状。

⑥内源性神经toxin

与身体通过摄入获得的大多数常见的外源性神经toxin不同，内源性神经toxin源于体内也有其本身的正常生理功能。通常只有当这些内源性化合物浓度变高时才会产生危险的影响。

一氧化氮：

尽管一氧化氮用于中枢神经系统神经元间的通信和信号传导，但它可导致大脑缺血。一氧化氮的神经toxicity基于其在谷氨酸兴奋toxicity中的作用，由于一氧化氮会响应谷氨酸介导的NMDA活化，因此高浓度一氧化氮会对神经系统产生显著影响。

谷氨酸：

与一氧化氮一样，谷氨酸也是内源性产生的化合物。谷氨酸会在中枢神经系统的灰质以低浓度存在。作为内源性物质的谷氨酸最显著的用途之一是可以兴奋神经递质。然而，当浓度升高时，谷氨酸会明显体现出toxicity。这种toxicity可能是谷氨酸会诱导钙流入神经元从而使得神经元肿胀和坏死的结果。在亨丁顿舞蹈症、癫痫和中风等神经poisoning中有着类似的机制。

多巴胺：

多巴胺是一种内源性化合物，可用作调节神经递质。高浓度的多巴胺会干扰神经元中的电子传递链从而来杀死神经元。

三、血液toxin

血液toxin是一种破坏红细胞的toxin，它会使血液凝固，导致器官变性和组织损伤。血液toxicity产生的损伤通常十分疼痛并且很有可能导致永久性损伤及死亡。即使迅速治疗，也可能面临截肢风险。

血液toxin常由爬行动物产生，如蝰蛇和蝮蛇，这些动物会产生多种毒液，如血液toxin或神经toxin。除了杀死猎物之外，一些动物的血液toxin也会帮助消化。毒液会在咬伤区域分解蛋白质来帮助消化。

血液toxin导致死亡的过程比神经toxin慢得多。通常情况下，猎物会由于toxicity咬伤而引起休克。具体症状取决于物种大小，咬伤位置和注射的毒液量。人类产生的症状包括恶心，定向障碍和头痛，瞬时作用可能会长达几个小时。

血液toxin也可用于凝血系统的诊断研究。通过稀释的毒蛇血液toxin可用于制备狼疮的抗凝血剂。

四、心脏toxin

心脏toxin是会使心脏产生电生理功能障碍或肌肉损伤的toxin。在侵入后，心脏变得衰弱，循环血液的效率会明显下降。另外，化疗治疗、神经性厌食症引起的并发症、重金属摄入的不良反应以及布比卡因用药不当都可以引起心脏poisoning症状。判断是否poisoning的关键是早期阶段检测心脏各区域功能的变化。

五、细胞toxin

细胞toxicity是会杀伤细胞的一类toxin，广泛存在于各种细菌产生的toxin中，许多化疗药物具有细胞toxicity，一旦进入体内，会选择性区分哪些是癌细胞和正常细胞，达到了杀癌细胞，保护正常细胞的目的。免疫系统的某些分泌物质也会产生细胞toxicity，最常见的即抗体依赖的细胞介导的细胞toxicity作用（ADCC），另外还有一些依赖补体的细胞toxicity作用，以及既不依赖抗体，也不依赖补体的淋巴细胞细胞toxicity作用。 最常见的分泌细胞为细胞toxicityT细胞、自然杀伤细胞与自然杀伤T细胞。

六、肌toxin

肌toxin是在蛇毒中发现的小分子肽类。它会通过非酶促机制导致严重的肌肉坏死。这些肽的作用非常迅速，能瞬间麻痹猎物以防止逃逸。

常见的一种肌toxin是由热带南美响尾蛇分泌的响尾蛇胺，其生物作用，分子结构和负责其合成的基因已在过去的二十年中都被具体阐明。

七、光toxin

光toxin是一种可以在易感个体中引起光敏反应的toxin。

光toxin常见于：

①植物：

柑橘类产生的光敏精油

一些草药（如贯叶连翘）

伞形科植物

②一些处方药（如四环素类抗生素）

③许多化学合成精油，常见于香水和化妆品

光toxin会使人在暴露于光线下时，尤其是含有强紫外线辐射的光，产生皮肤变色或皮疹症状。在极端情况下，也可能会起泡。