复古盘点：上个世纪那些风靡一时的“不老泉”为何如今悄无声息？

引言

人们对长寿的愿望就像是时间洪流中的一盏“长明灯”，引导着寻找“长寿仙丹”的脚步从不停歇，在中国古代的中药书里，“轻身不老”[1]的字样就是一台“造梦机”，妆点着从帝王到平民共同拥有的“长生梦”。

但是一直到上个世纪初，衰老学的概念才正式入驻科学领域[2]。“长寿”的强烈愿望的驱使下，抗衰药像雨后蘑菇一样纷纷“破土而出”，抗衰科研圈子里外，都涌现了一大批“当代神农”，为这些“不老泉”前仆后继。

有哪些长寿药在时间的奔流中被淹没沉底？在衰老学初具规模的今天，就让我们再来看看那些曾经红极一时的抗衰药，感受那个时代面对衰老学的科学热情。

首先走来的是那个年代的重量级“元老”选手：褪黑素。

褪黑素最早在1958年作为一种“美白因子”被发现[3]，但一直到70年代，专门针对褪黑素的检测方法建立，才让人们真正发现它的功能和作用。

因为褪黑素在人体内的昼夜分泌量不同，所以昼夜节律调节作用就成为了褪黑素的第一个被发现的“生理功能”[4]，自此开始就开启了属于它的 “褪黑素时代”。

图注：褪黑素分泌的昼夜差异

到上个世纪90年代，褪黑素已经快速集齐了辅助睡眠、调整节律、辅助治疗癌症、心血管疾病等“成就”[5]，并以“有效的抗氧化剂和自由基清除剂”的身份[6]作为敲门砖，正式向衰老进军。到20世纪末，全世界已有数百万人服用褪黑素，并认为它是最可能为人类谋求健康长寿的“灵丹妙药”。

又20多年过去，虽然对褪黑素的抗衰研究一直不断[7]，甚至已经有它的2项临床试验[8]，它作为失眠药的销量也极好，但它在“顶尖抗衰药”的行列里终究是越来越排不上号了。终其原因，还是因为它的抗衰效果不如那些“新药”（雷帕霉素、α-雌二醇等）显著，褪黑素能做到的“抗衰”它们也能做到，但是它们能做到的“延寿”褪黑素却无法实现。

如果要说有什么能和褪黑素并称“90年代抗衰双雄”的话，那么一定就是脱氢表雄酮了[2]。自上个世纪80年代起，DHEA的相关研究就已经走进了大家的视野。

首先让人们关注到它的其实是它在人体中的含量，它是人体中最丰富的神经类固醇激素，但是随着年龄的增加，DHEA却越来越少，到了晚年留给人们的只有年轻时的5%不到[9]。

图注：人体里的DHEA含量随着年龄的增长而快速下降

在这个数据的基础上，当时的人们又对DHEA进行了深入的研究，发现它和多种与年龄相关的衰老情况挂钩，尤其是有研究表示，它能起到保护神经的作用[10]，于是，从90年代中期开始，DHEA就开始作为“青春之泉”药丸而被大量推广。

但是，DHEA如今也“40多岁”了，20年前人们对它的评价时是“生理功能尚不明朗”[11]，到20年后的现在也还是“仍然是一个谜”，至今没能在它身上得出“可以有效抗衰/延寿”的结论[12]。

同为性相关类固醇激素的DHEA “同事”α-雌二醇如今都已成为美国抗衰顶级项目ITP的“座上宾”[13]，而DHEA却“日渐落魄”。

烟酸“发迹”上世纪初一种源于NAD+缺乏的疾病“糙皮病”，患者皮肤皲裂、神志不清、形容可怕[14]。

图注：烟酸片和糙皮病

糙皮病的问题迫在眉睫，因此研究者们找到了NAD+的前体物质——烟酸，作为糙皮病“救星”。再加上NAD+在线粒体功能、表观遗传、修复DNA中的重要作用，烟酸也就顺理成章地成为了“抗衰新星”[15]。

兴奋的研究者们趁热打铁，接下去又发现烟酸能降低血脂、胆固醇[16]，甚至还能抗炎[17]，烟酸也因此在当时成为“红极一时”的心脏病药和潜在的神经疾病药。

但是研究着研究着就不那么对劲了，烟酸带来的副作用太大了哇！潮红、肝损伤、低血压、高血糖、致命性心律失常等[18]，最后，多项研究数据的综合分析显示，额外补充烟酸反而会提高10%全因死亡率，至此烟酸延寿最后的希望也破灭了[19]。

图注：反而提高全因死亡率的烟酸

取而代之的则是它比较安全的“兄弟”——同为NAD+前体的NMN、NR，它们没有烟酸的这些副作用，但是有稳定的抗衰效果，甚至已经拥有了属于它们自己的“抗衰临床试验”，因此在“抗衰药”的道路上发展地越来越好。

生命两段分别是生长和衰老，在这个思路的启发下，对生长激素的抗衰研究也应运而生。1990年，一项关于生长激素的临床试验将生长激素推上了“神坛”，实验结果说，注射生长激素6个月，老年男性能年轻10-20岁[20]。

图注：该项临床试验的数据，简言之就是腰部酸腿不痛整个人都年轻态了

这项结果一出，就刮起了一股服用生长激素“抗衰”的热潮。

1996年8月，美国FDA批准生长激素作为药物上市，到1999年底，据统计美国已有数百万人在使用口服生长激素[21]。

但是，“前途一片大好”的生长激素很快就“翻车”了。首先是被发现有增加糖尿病的风险[22]，更甚者，在多项模式生物实验和临床大数据调查中发现，生长激素以及它相关的关键通路GH/IGF-1和衰老的关系并不是单纯的正相关，反而更贴近于一种“U型关系”，也就是说太高和太低都会促进衰老和死亡[23]。

图注：敲除生长激素相关基因，小鼠反而能一定程度上延寿

至此，生长激素在抗衰市场上大伤元气，在抗衰药的队伍中也渐渐掉队。

“DHEA抗衰‘毫无根据’，白藜芦醇抗衰‘还在测试早期’”，2004年的一篇对比抗衰药的文章这样“疯狂拉踩”只为赞扬这一种抗衰药：“已测试成功”的司来吉兰（DEP） [24]。

这款药物最初被研发出来用于对抗抑郁症和老年痴呆，后来才在研究下慢慢偏向帕金森的治疗[25]。

早在90年代，DEP就被证明可以显著延长小鼠和狗等实验动物的寿命（例如能将老年犬的存活率从39%提高到80%）[26-27]。到2006年，这款药物延寿的原理被破解，除了能维持多巴胺水平以减缓大脑衰老，更是能激活经典长寿途径Nrf2，这等于是给DEP盖上了“学术金字戳”[28]。

图注：司来吉兰的干预下，狗的生存曲线被大幅延长

那为啥这款药物现在丝毫水花也没有了？首先的主要原因就是，这款药物太便宜了。

虽然这是处方药，但是通过兽医公司买的话，每片只要1.7美分（5mg），每天吃一片干预衰老，一个月只要半美元。1个月3块钱啊！这种没有赚头的“生意”，难怪会被“雪藏”（说不定胍胍研究不利也有这个原因呢）。

其次，在司来吉兰慢慢发展的同时，另一款药物则在迅速崛起——红酒分子白藜芦醇。白藜芦醇被证明也能保护大脑中产生多巴胺的细胞，并能通过激活长寿蛋白Sirtuins起到抗衰的作用，因此被大卫辛克莱等抗衰专家“力捧”，一时风头无两，落在司来吉兰身上的目光也就被分走了大半。

不过面向司来吉兰的抗衰研究至今仍在继续，说不定有一天，它能再次出现在大家生活里呢[29]。

时光派点评

上世纪只是消炎药的阿司匹林在当今却开始向抗衰出发，而很多那时的抗衰药在现在又偏安一隅专治一病。上个世纪的后半段既是生物医药大爆发的年代，也是一个不断试错的年代。抗衰药在其中的“精彩表现”自然也不能忽视。

包括但不仅限于上述的5款“抗衰”药物，在如今早已因为药效不好、安全性差等各种原因渐渐“沉默”，但是它们也曾如烈火烹油般辉煌过，被无数“长生追求者”奉为“神药”。

2007年的一篇文章中，现在大火的雷帕霉素、二甲双胍、白藜芦醇和CR模拟物已经成为当时预言家口中的“未来抗衰主力军”[30]，但是说不定22世纪的人回头看我们，也要笑一句“哇，那个年代的人居然吃雷帕霉素和二甲双胍抗衰哎，不可思议”呢？

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