类风湿关节炎是一种自身免疫性疾病，发现类风湿关节炎后要第一时间接受抗风湿治疗，指南推荐的首选抗风湿药为甲氨蝶呤。然而，临床统计发现，类风湿关节炎患者对甲氨蝶呤的临床反应个体差异较大，超过1/3的患者治疗无效，10%~37%的患者因不良反应而终止治疗。

1/3的类风湿关节炎患者使用甲氨蝶呤无效

当甲氨蝶呤无效或不耐受时，类风湿关节炎患者怎样做才能重新控制病情呢？

（一）甲氨蝶呤终止治疗的两个原因！

01 / 甲氨蝶呤效果欠佳

甲氨蝶呤属于传统合成抗风湿药，这一类药有一个共同的特点，就是起效较慢，因此也叫做慢作用抗风湿药。甲氨蝶呤的起效时间通常为1~2月，新确诊或刚开始使用甲氨蝶呤的类风湿病友，建议一个月复诊一次，观察病情是否改善、药物是否起效以及有无不良反应。

慢作用抗风湿药的起效时间一览

如果服用甲氨蝶呤3个月后类风湿病情仍未改善，则可以视为甲氨蝶呤无效，要考虑更改治疗方案。

之所以出现甲氨蝶呤无效，可能与以下原因有关：

• 生活习惯——如吸烟、劳累、关节受凉等导致疗效欠佳；

• 基因多态性——在甲氨蝶呤的细胞内代谢途径中可能发现影响甲氨蝶呤反应和毒性的多种基因多态性，影响甲氨蝶呤的吸收。

• 肝肾功能——使用甲氨蝶呤的类风湿关节炎患者中年龄超过60岁的多达40%，肝肾功能降低导致使用甲氨蝶呤的毒性加大。

• 药物毒性——甲氨蝶呤可引起胃肠道反应、血细胞减少、感染、皮肤黏膜毒性、肝损伤等不良反应，不良反应导致30%的患者在开始治疗后的12个月内停用甲氨蝶呤。

• 叶酸——叶酸缺乏是公认的甲氨蝶呤毒性相关的风险因素，很多使用甲氨蝶呤的类风湿病友并没有补充叶酸。

多种原因导致甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎无效

02 / 因不良反应而终止甲氨蝶呤治疗

文章的开头已经提到，10%~37%的类风湿患者因不良反应而终止甲氨蝶呤的使用。先来看看甲氨蝶呤主要有哪些方面的不良反应。

• 胃肠道反应——可出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应；

• 皮肤黏膜损害——可出现口腔溃疡、皮疹、脱发等反应；

• 血细胞降低——导致白细胞、红细胞及血小板减少等；

• 肝损伤——导致丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）升高等。

正确使用甲氨蝶呤，临床上很少发生严重的不良反应，为此需做好以下几点：

• 小剂量使用——临床主张小剂量使用甲氨蝶呤，一般用量为每周7.5~15毫克，一次性给药；

• 不良反应监测——长期服用甲氨蝶呤，需做好血象、肝功能、肾功能的定期监测；

• 重视骨髓抑制——小剂量甲氨蝶呤不容易引起骨髓抑制，但对甲氨蝶呤敏感的患者或肾功能不全导致甲氨蝶呤排泄减少的患者是例外，所以需要监测血象；

• 重视肝损伤——小剂量甲氨蝶呤也可能引起肝脏酶谱（ALT、AST）升高，但停药后可以恢复，但对于同时应用保肝药肝酶升高仍不能缓解的患者，需考虑减停甲氨蝶呤。既往有酗酒史患者，需提高警惕。

• 排查禁忌症——严重肝肾功能损害者、孕妇禁用甲氨蝶呤，甲氨蝶呤不可与氯霉素、左旋咪唑、复方磺胺甲恶唑等联用。

• 补充叶酸——在使用甲氨蝶呤的次日或隔日（24h~72h）补充5~10mg的叶酸，可以有效降低甲氨蝶呤的不良反应且不影响其疗效。

甲氨蝶呤的常见注意事项

（二）甲氨蝶呤无效的两个解决办法

甲氨蝶呤是指南推荐的类风湿关节炎的首选抗风湿药，当出现甲氨蝶呤无效或无法继续继续治疗时，患者不必过于担心，有两个解决办法。

01 / 调整甲氨蝶呤的用法

当因不良反应导致患者无法坚持使用甲氨蝶呤时，可以尝试调整甲氨蝶呤的剂量或改变给药方式。

• 调整甲氨蝶呤的剂量——小剂量甲氨蝶呤的用法为每周7.5~15毫克，一次性给药。当出现严重的胃肠道反应且同时使用护胃药无法缓解、明显的骨髓抑制、肝酶升高且同时使用护肝药无法缓解的患者，应在医生指导下减少药量并进一步观察是否需要停药。

• 调整甲氨蝶呤的给药方式——目前，类风湿关节炎患者使用甲氨蝶呤主要采用口服给药的方式，当口服无效或不良反应明显时，可以尝试注射给药。研究发现，皮下注射给药的方式与口服相比，可以提供更高的、可预测的生物利用度和增加谷氨酰胺化，从而提高机体对药物的应答率。简单说，就是注射给药的效果优于口服，且不良反应更少。

甲氨蝶呤皮下注射效果优于口服，且不良反应较少

02 / 调整治疗方案

如果调整了甲氨蝶呤的剂量和给药方式，仍然效果不好或者不良反应明显，那就要考虑换药和改变治疗方案。

• 单药治疗——目前，类风湿关节炎的抗风湿治疗首先推荐单药，甲氨蝶呤是锚定药，当甲氨蝶呤禁忌或治疗不达标时，可以改为来氟米特或柳氮磺吡啶单药；

• 联合用药治疗——更换单药治疗仍然不达标的患者，则考虑联合用药治疗。一般情况下，先建议采用传统合成抗风湿药的二联或三联治疗，比如甲氨蝶呤+来氟米特、甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶+羟氯喹等。如果患者存在预后不良的情况，那么可以采用1种传统合成抗风湿药+1种生物制剂（如甲氨蝶呤+依那西普）或1种传统合成抗风湿药+1种靶向合成抗风湿药（如甲氨蝶呤+托法替布）的方法。

类风湿关节炎的用药策略

（三）总结

多数类风湿关节炎患者可以通过使用甲氨蝶呤获得较好的疗效，患者关节疼痛数、关节肿胀数、晨僵时间、血沉、类风湿因子滴度及其他各项指标，但也有相当一部分患者因治疗无效或不良反应无法使用甲氨蝶呤，这些患者只要及时调整治疗策略，仍然有办法控制类风湿关节炎病情。

• 定期复诊，监测疗效与不良反应——根据甲氨蝶呤等抗风湿药的起效时间特点，建议类风湿患者在新确诊的6个月内，最好每月复诊，不能超过3个月才复诊，待病情稳定、治疗方案确定后，则可以每3~6个月复诊。不良反应监测，除了日常观察自身反应，还应定期监测血象、肝功能、肾功能。

• 遵医嘱用药，坚持小剂量治疗——切记，对于一般类风湿关节炎患者，甲氨蝶呤主张小剂量治疗，每周7.5~15mg一次性给药，不可擅自加大剂量。且在用药后注意叶酸的补充。

• 注重个体化差异，个性化调整用药——每个患者的个体情况不同，对甲氨蝶呤的敏感度以及肾脏对甲氨蝶呤的排泄能力不同，由此导致同样的用法，产生的治疗反应与不良反应也是不同的，要注重个性化差异，根据患者切实的用药反应调整用药，患者要积极自我观察、做好定期复诊、与医生充分沟通，配合医生做好这一点。