载有抗氧化、自噬调节分子胶囊和间充质干细胞的湿粘合剂水凝胶心脏贴片，用于修复梗塞

摘要

基于水凝胶贴片的干细胞移植和微环境调节给药策略有望用于治疗心肌梗死（MI）。然而，细胞和药物的低保留限制了它们的治疗效果。天津大学-刘文广教授（通讯作者）团队提出了一种前缀海绵地毯策略，即醛-葡聚糖海绵（ODS）负载2-羟基-β-环糊精@白藜芦醇（HP-β-CD@Res）的抗氧化/自噬调节分子胶囊是首先通过毛细血管从组织表面去除界面水，然后在ODS上的醛基和心肌组织上的氨基之间发生席夫碱反应，从而与大鼠心脏结合。然后，将包裹间充质干细胞（MSCs）的生物相容性酰肼透明质酸（HHA）水溶液浸渍到锚定地毯中，通过点击反应原位形成HHA@ODS@HP-β-CD@Res水凝胶，从而延长治疗药物和细胞的体内保留时间。重要的是，添加到外表面的 HHA 会消耗剩余的醛类以形成不粘的顶面，避免粘附到其他组织。嵌入的具有抗氧化和自噬调节生物活性的HP-β-CD@Res分子胶囊可显着改善心脏微环境，减少心肌细胞凋亡，提高移植间充质干细胞的存活率，从而通过促进血管生成和减少心脏纤维化来促进心脏修复。相关成果以“Wet adhesive hydrogel cardiac patch loaded with anti-oxidative, autophagy-regulating molecule capsules and MSCs for restoring infarcted myocardium”为题发表在《Bioactive Materials》上。

图文导读

方案 1. 用于治疗心肌梗死的粘性水凝胶系统设计示意图。

图 1. HP-β-CD@Res 的表征及其清除自由基的能力。 

图 2. HP-β-CD@Res对H9C2心肌细胞自噬相关蛋白、细胞内活性氧、线粒体活性氧及线粒体功能的影响。

图 3. HP-β-CD@Res 激活 HUVECs 的体外血管生成能力。

图 4. 不同组对 MI 大鼠的修复效果。

图 5. ODS 和 HHA@ODS 水凝胶的粘合强度、形态和流变特性评估。 

图 6. 不同组对 MI 大鼠的修复作用。

小结

总之，本文通过主客体相互作用将抗氧化剂 Res 负载到络合剂 HP-β-CD 中合成了分子胶囊，并研究了它们在MI 后心脏修复中的作用。体外实验表明，HP-β-CD几乎没有清除活性氧的活性，但可以通过上调自噬来保护氧化应激下的H9C2心肌细胞。包含 Res 赋予 HP-β-CD@Res 清除 ROS 的能力。在体内验证了HP-β-CD@Res对MI后微环境的调节作用和促进梗死区血管生成的作用。然而，由于HP-β-CD和HP-β-CD@Res从体内的快速清除，其对心脏功能和心脏结构的改善远远不能满足临床需要。我们证明了负载HP-β-CD@Res的醛改性葡聚糖海绵（ODS）可以通过快速毛细管从组织表面去除界面水和席夫碱反应，作为固定地毯牢固地粘附在湿心肌表面。将与 MSCs 混合的生物相容性酰肼透明质酸(HHA) 水溶液浸渍到固定的海绵地毯中，通过点击反应原位形成 HHA@ODS@HP-β-CD@Res@MSCs 水凝胶，从而延长HP-β-CD@Res 和 MSCs 的体内保留时间。ODS的内侧与心肌组织结合后，外表面剩余的醛基被添加的HHA消耗，形成不粘的顶面，可防止与其他组织的粘附。固定水凝胶地毯中嵌入的HP-β-CD@Res分子胶囊可通过清除ROS和上调自噬来改善心脏微环境，减少心肌细胞凋亡，提高移植干细胞的存活率，移植干细胞还可以分泌促血管生成，抗炎和抗凋亡因子，从而促进血管生成和减少心脏纤维化，从而有效修复梗塞心肌。这种含有抗氧化、自噬调节分子胶囊的湿胶水凝胶贴片可以扩展为不同软组织的修复和再生。此外，还需要采取几种策略来进一步提高 HHA@ODS 水凝胶对湿组织的湿粘附强度：一是提高界面排水能力，二是增加表面粘附基团的含量，三是平衡界面能和内聚能。