延寿41%，年轻鱼的排泄物竟能延寿？对话衰老生物学的造梦家
衰老生物学发展至今，奇闻异事不在少数，但能同时得到两本生物学顶级杂志《Nature》和《Cell》交口称赞、一经发表就让大批抗衰爱好者们跃跃欲试、在短短几年内就跻身最常见抗衰干预方法之流的抗衰举措，你知道是什么吗？
今天，派派要为你介绍的这位就是上述抗衰干预方法的开创者。虽然这种抗衰干预方法在不少人看来有些“荒诞不经”，但这位学者发现这种干预的过程却无比励志。
第四届衰老干预论坛我们有幸邀请到了这位来自莱布尼茨衰老研究所的传奇教授：Dario Riccardo Valenzano，为我们讲述他所取得的学术研究成果！不过在此之前，让我们先睹为快，听一听Valenzano教授自己的故事。
20多年前，年轻的Valenzano也是一位勤勤恳恳的实验室打工仔。
还在他导师亚历山德罗·切莱里诺（Alessandro Cellerino）的实验室里当研究生的时候，为了完成一份出色的毕业论文，Valenzano沉迷于猿类和人类的行为进化，并为此在动物园里认真观察了几个月的猩猩。
但是很快，Valenzano人生转机的前奏就出现了。
导师切来里诺收到了一份来自朋友的礼物——一种名为Nothobranchius Furzeri（绿松石鳉鱼）的小鱼，切来里诺将这份礼物养在了实验室的水族箱里[1]。
这种长度最长也只有7cm，但是拥有漂亮花纹的小鱼吸引了Valenzano的注意力，并让他迅速抛弃了动物园里的“旧爱”猩猩，转战非洲南部，只为找到、收集这种小鱼的自然种群。
图注：绿松石鳉鱼的正面和侧面
绿松石鳉鱼拥有这样的魅力，自然有其在衰老生物学研究中得天独厚的优势——短寿。
和绿松石鳉鱼一样在生物研究领域“打工”的老牌模式生物斑马鱼的寿命一般在4-6年，但这种鳉鱼因为生活在条件艰苦、随时可能干涸的非洲、南美洲临时淡水水域，已经进化出了1年以内的寿命，中位寿命不足6个月，即使放到环境温和适宜的实验室里也是如此[2]。
作为寿命最短的脊椎动物，绿松石鳉鱼的寿命只比另一常用模式动物果蝇长一倍[3]，但却能反映更多接近同为脊椎动物的人类的衰老现象。“我想开发相当于果蝇的脊椎动物来研究脊椎动物衰老的生物学”Valenzano解释道。
图注：寿命从低到高排列的模式生物们
随着对绿松石鲣鱼的研究不断深入，Valenzano还在这种小鱼身上收获了更多的惊喜。
免疫系统衰老与人类相似。绿松石鳉鱼的胸腺随着年龄的增长而变小，产生抗体的 B 细胞的多样性下降，而记忆细胞和一些B细胞克隆会增多，反映其免疫能力的衰退[4]；
衰老原因也有相似之处。有害突变的广泛积累也是绿松石鳉鱼的关键衰老原因，这种基因组不稳定的现象不仅仅是人类衰老的专利[5]；
还有和人类相同的衰老相关疾病和症状。端粒缩短、癌症、再生能力丧失、运动活动减少、认知能力下降……绿松石鳉鱼大量复刻了人类的衰老表征[6]；
最后也是最重要的，肠道菌群随衰老进程的变化和人类相似！老年鱼的细菌多样性要低得多，并与其衰老进程密切相关[7]。
绿松石鳉鱼的衰老和人类越像，它在成为衰老生物学专属模式生物的道路上就越走越远，Valenzano与这种小鱼之间的渊源也越深。
从2002年开始，经历十多年的坚持，Valenzano一直在试图把绿松石鳉鱼推上模式生物的位置，同领域的前辈（研究犬类抗衰的衰老生物学大咖Matt Kaeberlein教授）对他的工作表示鼓励，但仍持观望态度：“现在确定鳉鱼是否会成为下一个最伟大的衰老模型还为时过早”[8]。
于是在2017年，绿松石鳉鱼决定给已经成为老师4年的Valenzano一份大礼[9]。
Valenzano教授和他的团队发现，绿松石鳉鱼的肠道微生物分布多样性与其他衰老生物学模式生物类似，其中最丰富的四种细菌：变形菌门、厚壁菌门、放线菌门和拟杆菌门，也和人类一模一样。
图注：在肠道微生物方面，绿松石鳉鱼比其他模式生物更适合模拟人类衰老
而且，在绿松石鳉鱼短短不到6个月的生命里，1.5个月大的小鱼和4个月大的老鱼之间，存在着显著的差异：多样性下降、丰度降低、种类组成也发生变化。
比如，幼鱼的肠道菌群与糖酵解和多糖代谢相关，而老鱼的肠道菌群中，与碳水化合物、核苷酸和氨基酸代谢等正常生理途径相关的细菌被耗尽，而与发病机制、运输和分解代谢相关的细菌猛增，且毒性更强。
图注：小鱼和老鱼之间的肠道菌群差异
当时的人们已经通过研究发现，肠道菌群似乎与寿命和健康期有关，但是还没有想过移植菌群抗衰延寿的想法。
但粪菌移植的诞生并非偶然，在此之前，就有类似的“老少移植研究”——2005年问世的“换血抗衰”。将年轻鼠的血液移植给老年鼠，似乎能延缓和改善老年鼠的衰老[10]。
在前人的启发下，也在不同年龄鱼肠道菌群差异的基础上，Valenzano教授决定尝试为它们移植肠道菌群。
他们用抗生素清除中年鱼（9.5周，约2.5个月大）的肠道菌群，再给它们生活的水里分别投放6周小鱼的排泄物、9.5周中年鱼的排泄物或假鱼。
绿松石鳉鱼其实不是爱吃“屎”的物种，但是它有个不好的习惯，就是会探测并嗦住投放进水中的未知物，来判断是否是食物。虽然可能马上就察觉到不对劲吐掉了，但排泄物里属于“贡献鱼”的肠道菌群会进入尝“屎”鱼的体内，并成功定植到它的肠道里[11-12]。
令人惊喜的是，年轻鱼的粪便还真拥有延寿奇效！和尝试了中年鱼排泄物的中年鱼相比，尝试了年轻鱼排泄物的中年鱼寿命延长了41%；这些中年鱼还获得了年轻小鱼那样的活动能力，在水中游动能恢复到青春时的活跃。
这时候再去检测这些中年鱼体内的肠道菌群就会发现，细菌丰度增高了，接近年轻水平，且这种肠道微生物的改善效果能一直持续到16周的老年时期。
和血液移植实验一样，Valenzano团队也尝试了把老鱼的粪便喂给幼鱼吃，但是幼鱼并没有因此而折寿。看来粪菌移植给绿松石鳉鱼带来的抗衰延寿好处还是单向的，这种特性也拓宽了这种“吃屎抗衰法”的应用潜力。
图注：左上为接受粪菌移植的中年鱼的寿命延长，右上为接受粪菌移植的中年鱼的运动能力的改善，左下为接受粪菌移植的中年鱼的肠道菌群改善，右下为接受粪菌移植的年轻鱼的寿命不受影响
综上，Valenzano教授在绿松石鳉鱼的帮助下成功首创了“吃屎延寿”的概念。虽然他自己抱着非常谨慎的态度表示：“对于人类来说，现在考虑延长生命的粪菌移植手术还为时过早”[11]，但这项研究一经发表就得到了衰老生物学界的高度关注，引来《Cell》、《Nature》等顶刊争相报道[11-13]，Valenzano教授也因此一文成名。
图注：2017年注定要因为Valenzano和绿松石鳉鱼成为衰老生物学热闹的一年
转眼间，距离Valenzano教授的第一篇“粪菌移植延寿”文章发表已经过去6年，如今粪菌移植抗衰又发展到什么地步了呢？
2023年初，肠道微生物失调正式被列入衰老十二大标识[14]，除了有数不清的动物实验在为粪菌移植“代言”，人体临床也证明了粪菌移植的安全性及认知改善等效果[15]。肠道菌群在抗衰延寿中的重要性被反复强调，粪菌移植的产业化发展也水涨船高。
电视名人金·卡戴珊（Kim Kardashian）在接受《纽约时报》采访时甚至表示，只要能变得更年轻，她愿意每天吃屎，“吃屎”跻身“抗衰延寿”的行列，似乎也不再是一件新鲜事。
只要愿意，人们能通过结肠镜、灌肠剂、口服胶囊等各种方式开展粪菌移植，能提供粪菌移植服务的机构也数不胜数，还有非营利性粪便银行的开设，为个人提供粪便存储服务[16]。
粪菌移植抗衰发展得如火如荼，它的开创者Dario Riccardo Valenzano教授无疑是成功的，那他现如今又在研究什么呢？
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参考文献
[1]https://www.mpg.de/9352535/killifish-model-ageing?filter_order=L&research_topic=
[2] Polačik, M., Blažek, R., & Reichard, M. (2016). Laboratory breeding of the short-lived annual killifish Nothobranchius furzeri. Nature protocols, 11(8), 1396–1413. https://doi.org/10.1038/nprot.2016.080
[3] Dance A. (2016). Live fast, die young. Nature, 535(7612), 453–455. https://doi.org/10.1038/535453a
[4] Morabito G, Donertas HM, Seidel J, Poursadegh A, Poeschla M, Valenzano DR. (2023). Spontaneous onset of cellular markers of inflammation and genome instability during aging in the immune niche of the naturally short-lived turquoise killifish (Nothobranchius furzeri). bioRxiv 2023.02.06.527346; doi: https://doi.org/10.1101/2023.02.06.527346
[5] Cui, R., Medeiros, T., Willemsen, D., Iasi, L. N. M., Collier, G. E., Graef, M., Reichard, M., & Valenzano, D. R. (2019). Relaxed Selection Limits Lifespan by Increasing Mutation Load. Cell, 178(2), 385–399.e20. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.004
[6] de Bakker, D. E. M., & Valenzano, D. R. (2023). Turquoise killifish: A natural model of age-dependent brain degeneration. Ageing research reviews, 90, 102019. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.arr.2023.102019
[7]https://elifesciences.org/for-the-press/779a3695/gut-microbes-influence-life-expectancy
[8] Callaway E. (2015). Short-lived fish may hold clues to human ageing. Nature, 528(7581), 175. https://doi.org/10.1038/nature.2015.18945
[9] Smith, P., Willemsen, D., Popkes, M., Metge, F., Gandiwa, E., Reichard, M., & Valenzano, D. R. (2017). Regulation of life span by the gut microbiota in the short-lived African turquoise killifish. eLife, 6, e27014. https://doi.org/10.7554/eLife.27014
[10] Conboy, I. M., Conboy, M. J., Wagers, A. J., Girma, E. R., Weissman, I. L., & Rando, T. A. (2005). Rejuvenation of aged progenitor cells by exposure to a young systemic environment. Nature, 433(7027), 760–764. https://doi.org/10.1038/nature03260
[11] Callaway E. (2017). 'Young poo' makes aged fish live longer. Nature, 544(7649), 147. https://doi.org/10.1038/nature.2017.21770
[12] Young guts make elderly fish sprightly. (2017). Nature, 549(7670), 9. https://doi.org/10.1038/d41586-017-02936-1
[13] Diana Crow. (2017). Biology Gone Wild. Cell, 170(2): 219-221. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.06.043
[14] López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M., & Kroemer, G. (2023). Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell, 186(2), 243–278. https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.11.001
[15] Bajaj, J. S., Salzman, N., Acharya, C., Takei, H., Kakiyama, G., Fagan, A., White, M. B., Gavis, E. A., Holtz, M. L., Hayward, M., Nittono, H., Hylemon, P. B., Cox, I. J., Williams, R., Taylor-Robinson, S. D., Sterling, R. K., Matherly, S. C., Fuchs, M., Lee, H., Puri, P., … Gillevet, P. M. (2019). Microbial functional change is linked with clinical outcomes after capsular fecal transplant in cirrhosis. JCI insight, 4(24), e133410. https://doi.org/10.1172/jci.insight.133410
[16] Ke, S., Weiss, S. T., & Liu, Y. Y. (2022). Rejuvenating the human gut microbiome. Trends in molecular medicine, 28(8), 619–630. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2022.05.005
