SKI-178有望治疗前列腺癌？过表达稳转株助力验证！
前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，目前其治疗方法主要有手术切除、化疗、冷冻治疗和靶向治疗等。鞘氨醇激酶( SphK)，包括SphK1和SphK2两种，可以与鞘氨醇结合并将其磷酸化为1-磷酸鞘氨醇(S1P)[1]，大量研究表明，SphK-S1P升高可以促进前列腺癌的存活、增殖、迁移与侵袭；而SphK1和SphK2的基因沉默或功能缺失则可以诱导鞘氨醇和神经酰胺积累，导致癌细胞生长停滞或凋亡[2]。
一种新型SphK1和SphK2双重抑制剂SKI-178可以竞争SphK1/2 中的鞘氨醇结合位点，同时诱导癌细胞中神经酰胺的积累，使Akt- mTOR级联失活、激活JNK级联，促进癌细胞调亡和死亡[3]。
苏州大学第二附属医院陶伟课题组采用pCan1原代前列腺癌细胞、稳定过表达SphK1和SphK2的pCan1细胞系以及shSphK1＋shSphK2的pCan1细胞系等，通过等一系列实验，测试了SKI-178对前列腺癌的潜在作用[4]。
研究者首先通过TCGA数据库及局部组织实验验证了SphK1和SphK2在人类前列腺癌组织中的表达上调。之后在CCK-8 测定、集落形成、核染色等实验中发现SKI-178确实有效抑制了前列腺癌细胞的活力、增殖、细胞周期进程以及细胞迁移（图1）。此外，SKI-178处理后，前列腺癌的线粒体功能受损。在后续的实验中，研究者证实了SKI-178显著抑制前列腺癌细胞中的SphK1和SphK2活性。这说明SphK抑制可能是SKI-178诱导前列腺癌细胞毒性的主要机制。
接下来，研究者发现SKI-178可以激活前列腺癌细胞中的JNK级联反应和抑制Akt-mTOR激活，并通过活体注射测试了SKI-178的体内潜在抗癌活性。结果表明，每天腹腔注射SKI-178可有效抑制裸鼠体内PC-3异种移植肿瘤的生长，诱导 PC-3 异种移植物中线粒体功能障碍、JNK激活和Akt-mTOR抑制，这与体外信号转导的实验结果一致，说明JNK激活和Akt-mTOR抑制是SKI-178发挥作用的重要机制。
为了进一步支持SphK1/2在体内前列腺癌细胞生长中的作用，研究者采用过表达SphK1和SphK2的pCan1细胞注射裸鼠，50天后测量异种移植物，结果显示SphK1和SphK2的异位过度表达进一步促进了体内原代人前列腺癌细胞的生长（图2）。
在此项研究者，研究者们证明了SKI-178 通过抑制SphK1/2来抑制体内外前列腺癌细胞的生长，阐明了SKI-178发挥作用的相关机制，验证了SKI-178应用于前列腺癌治疗的可行性。
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参考文献：
[1] Vadas M, Xia P, McCaughan G, et al. The role of sphingosine kinase 1 in cancer: oncogene or non-oncogene addiction[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids, 2008, 1781(9): 442-447.
[2] Pyne S, Bittman R, Pyne N J. Sphingosine kinase inhibitors and cancer: seeking the golden sword of Hercules[J]. Cancer research, 2011, 71(21): 6576-6582.
[3] Hengst J A, Dick T E, Sharma A, et al. SKI-178: a multitargeted inhibitor of sphingosine kinase and microtubule dynamics demonstrating therapeutic efficacy in acute myeloid leukemia models[J]. Cancer translational medicine, 2017, 3(4): 109.
[4] Jin L, Zhu J, Yao L, et al. Targeting SphK1/2 by SKI-178 inhibits prostate cancer cell growth[J]. Cell Death & Disease, 2023, 14(8): 537.
