透明质酸、海藻……美国罗切斯特大学专家解答自然界“止衰密码”

2023-10-09 18:01 作者:时光派官方 0人读过 | 我要投稿

为什么弓头鲸的寿命可达211年？为什么裸鼹鼠的寿命在平均寿命3年的啮齿动物中十分突出，可达41岁？为什么蝙蝠在人类社会“作威作福”传播病毒，自己却扇动着薄薄的翼膜，能优哉游哉活到42岁才会迎来生命的终结？

这些备受关注的问题，正是美国罗切斯特大学衰老研究中心联合主任Vera Gorbunova的研究内容。

图注：Vera Gorbunova

生长于父母均为物理学家的学者家庭，Vera Gorbunova自小便确定未来将会从事自然科学研究。而与衰老生物学的缘分，要追溯到她大二那年。

当年在俄罗斯圣彼得堡大学聆听过一位客座教授的演讲后，她被细胞衰老和海夫利克极限（细胞寿命有限理论）的概念深深吸引。随后，她一路读完博士，在博士后生涯结束后，于2004年在罗切斯特大学建立实验室，专注于长寿物种的研究。

为测量不同物种体内的端粒酶水平，她曾在一年多的时间内从世界各地搜寻死去的啮齿动物（鼠、海狸、水豚等），并把它们冷藏起来运回实验室。

在非比寻常的研究经历中，她慢慢发现，与线虫、果蝇、小鼠这些“速朽”生物相比，以裸鼹鼠、弓头鲸为代表的长寿动物更能帮助我们揭示衰老的生物过程，并启发人们发现新的长寿机制和抗衰物质。

我们想要做些比传统更有趣的事情。——Vera Gorbunova[9]

实验室建立伊始，Vera教授与团队成员主要致力于啮齿动物肿瘤抑制机制的进化研究，在发现一种DNA修复蛋白在癌细胞中的表达量达到正常细胞的5倍之后，她的研究兴趣逐渐转为长寿与ai症之间的关系。

Vera教授在研究中发现，“如果你把小鼠关在笼子里，让猫不能吃它们，那么它们90%都会死于ai症”[1]。而与之相矛盾的是，与长寿有关的蛋白，比如端粒酶，却在小鼠体内高水平表达，赋予小鼠快速愈合损伤的能力。

这就导致小鼠成为一种“快速生长、快速修复、快速死亡”的生物，虽是为生命科学实验室研究做出巨大贡献的动物模型，但仅仅在小鼠身上得到的研究结果，并不足以解释长寿与癌症之间看似矛盾的自然现象。

那么，在自然界的长期演化中形成的长寿物种模型上，我们似乎能够获得更多启发[2]。

No.1

弓头鲸、大象，自然界的“大寿星”

Vera教授的目光首先投向了“体重越大，寿命越长”的弓头鲸与大象。

1977年，英国流行病学家皮托（Richard Peto）推断，体型大、寿命长的动物会经历更多的细胞分裂，引入更多致癌的微小突变，因此，这些动物的患癌风险相对更大。

但事实并不是这样，例如人类的细胞数量是小鼠的1000倍，但患癌风险并不比小鼠高。这一现象被称为皮托悖论[11]。为解决皮托悖论，一些研究者提出，大型长寿物种已进化出额外的肿瘤抑制机制来弥补细胞数量的增加。

比如，研究人员曾在大象细胞中发现了19个额外的TP53基因拷贝，导致大象细胞具有增强的p53依赖性DNA损伤反应，从而对有害应激的敏感性增加，并更易在细胞癌变之前发生细胞凋亡。

而作为比大象更庞大的生物，鲸并没有类似的TP53基因拷贝，而是增加了与DNA修复有关的ERCC1和PCNA基因拷贝，并且其较慢的新陈代谢也可能导致较低水平的细胞损伤和突变，从而有助于降低癌症发病率。

细胞异常增殖风险越大，这些巨大生物体内的抑癌“补丁”就打得越多。缓慢的新陈代谢、适当的细胞凋亡时机，不仅帮助它们抵抗癌症的侵袭，也是促成它们在残酷的自然界中发育为“大寿星”的绝妙法宝。

No.2

裸鼹鼠、盲鼹鼠，“阴暗爬行”的长寿物种

大体型动物的长寿能得到很好的解释，但在体型较小的生物中，竟也存在着寿命的眷顾者：能够存活41年的裸鼹鼠，和寿命最长可达21岁的盲鼹鼠。在这些比相似体型啮齿动物寿命长10倍的物种中，Vera教授又发现了哪些与众不同之处呢？

作为最长寿的啮齿动物，裸鼹鼠栖息在东非的地下洞群中。由于地下温度恒定，因此不需要隔热的它进化掉了毛发，光荣“裸奔”。

虽然有碍观瞻，但裸露的皮肤与洞穴的长期摩擦使它们大量分泌一种独特的高分子量透明质酸（HMM-HA），这种物质不仅可以作为抗氧化剂，减少活性氧（ROS）对核酸和蛋白质的损伤有效抗衰，还能通过CD44受体激活肿瘤抑制因子P16INK4A [3]，或激活Cdkn2位点产生特异性产物pALT，启动独有的防癌机制：早期接触抑制（ECI）[4]。

接触抑制是大多数正常细胞的生长特性，当彼此紧密接触时，细胞停止增殖并形成致密的单层细胞。相比之下，癌细胞失去了接触抑制，因此能够不断增殖、堆叠形成肿瘤。早期，即更敏感的接触抑制使裸鼹鼠避免了细胞的恶性增殖。

此外，裸鼹鼠细胞具有比小鼠细胞更稳定的表观基因组，可以抵抗“山中因子”（Oct4、Sox2、Klf4和Myc）的细胞重编程，也能同样抵抗与恶性转化有关的重编程。

除了很少发生癌症，裸鼹鼠的长寿还归功于强大的DNA修复机制。Vera教授发现，长寿啮齿动物的DNA双链断裂修复机制得到了增强。

此外，参与DNA修复、端粒维护、葡萄糖稳态调节等过程的SIRT6（脱乙酰酶和单ADP核糖基转移酶），也被观察到在裸鼹鼠体内具有更高活性，更重要的是，这也是在长寿人类——百岁老人中观察到的共同点[9]。

另一种“阴暗爬行”的长寿动物——盲鼹鼠生活在中东地区的森林和山谷中，寿命最长可达21岁。同样，长寿的盲鼹鼠也有专属自己的抗癌方法：协同细胞死亡（CCD）[5]。当出现恶性增生趋势时，盲鼹鼠细胞大量释放干扰素IFNβ，使细胞发生一种坏死和凋亡的结合过程，导致增生的细胞死亡。

和裸鼹鼠相似，盲鼹鼠也可产生高分子量透明质酸，但不诱导早期接触抑制，而是起到抗氧化剂的作用。另外，盲鼹鼠的肝素酶活性更低，这可以增强细胞外基质并防止肿瘤的生长和转移。

结合从两种长寿鼹鼠中获得的经验，Vera教授团队正在寻找增加人体组织中高分子量透明质酸含量的药理学方法，还发现了一种棕色海藻提取物褐藻糖胶能够激活SIRT6，改善老年小鼠的虚弱评分[12]。通过小体型长寿物种研究，相信我们未来可以获得更多启发。

No.3

蝙蝠、松鼠……长寿“谜底”待揭开

除上述长寿明星动物，还有许多长寿动物的秘密也都在Vera教授的研究范围内，如新冠疫情的“始作俑者”蝙蝠，和较为常见的松鼠等。

蝙蝠的寿命从7岁到42岁不等，其长寿机制很可能来自于超强的抗氧化能力[6]。

一种小棕蝠（Myotis lucifugus）的线粒体在新陈代谢过程中每消耗单位氧气产生的自由基明显更少[7]，并且其还很有可能能够更有效地募集抗氧化酶来快速清除线粒体产生的自由基[8]。

除了带着恐怖气质的蝙蝠，可爱的灰松鼠最大寿命竟也可达24年。其长寿机制与前文所述的所有生物似乎都不一样，目前，Vera教授正在积极探索它独有的长寿特征。

和所有衰老研究领域的权威专家一样，Vera Gorbunova教授关注衰老生物学研究发展，也关注自己的积极抗衰生活，当在访谈中被问到“为了延缓衰老，我们应该做些什么？”的问题时，她将日常生活中的抗衰习惯总结为三项：富含水果和蔬菜的饮食、适度运动及压力管理。

“吃水果和蔬菜非常好，特别是野生浆果。大量证据表明，其中含有的小分子黄酮类物质有延年益寿功效。”除此之外，Vera教授还将研究成果运用于生活，通过海藻激活SIRT6，带来许多健康益处。

在压力的管理上，Vera教授总结到：“百岁老人的一个共同特点是他们非常乐观、态度积极，这很能说明问题[9]！”

图注：笑意盈盈的Vera教授[10]。

对于长寿的探索，Vera教授与同样长期致力于长寿物种研究的爱人Andrei Seluanov教授从未停步。今年8月，他们以共同通讯作者的身份在国际顶尖期刊Nature发表了裸鼹鼠长寿机制（高分子量透明质酸）可应用到其他物种的突破性研究成果，在惊呼“磕到了”的同时，派派也相信此领域不断涌现的科研成果将会造福人类[13]！

在广泛进行文献检索和资料查阅的过程中，TIMEPIE深感长寿物种及其背后的长寿机制研究对于衰老科研领域的意义之重大，所以非常荣幸能邀请到Vera教授与Andrei Seluanov教授莅临TIMEPIE，参加本年末（12.9-12.10）举办的TIMEPIE第四届衰老干预论坛，与多位学界大咖一起，探讨衰老领域的最前沿科研进展和未来发展方向。