Nature子刊 | 神仙打架！热量限制与雷帕霉素逆转肌肉衰老新发现

对长生的渴望古已有之，相比徐福出海求仙、吉尔伽美什寻找不死草，现代科学的发展让科学家们发现了更靠谱的长寿方法——经典的热量限制法（CR）。由于热量限制法要求比同龄人少摄入30%~50%热量，严格遵守需要钢铁般的意志，而且得终生坚持，半途而废不光没效果，甚至可能会有反作用，所以热量限制模拟物——雷帕霉素就闪亮登场了[1-2]。

但是科学家们发现，雷帕霉素和热量限制的作用并不完全一致，比如糖耐量，前者降低糖耐量，后者则导致其显著提高，所以他们怀疑雷帕霉素并非单纯的热量限制模拟物[2]！

4月19日发表在顶级期刊《Nature》子刊《Nature Communications》上的一项研究，以骨骼肌为依托发现：长期热量限制和雷帕霉素都能对抗骨骼肌衰老，但背后的机制可能并不一样，而且联用效果更好[2]！

mTORC1和骨骼肌老化

尽管大家都想活得长，但一个被各种老年病折磨、失去尊严的长寿恐怕很少有人能欣然接受。科学家们发现骨骼肌功能是维持高龄生活质量的重要因素，随着年龄增长，骨骼肌会发生老化，肌肉的量和功能都会下降，甚至患上肌肉减少症[2]。

在肌肉的合成和衰老中都起到重要作用的mTOR蛋白，在人体中以mTORC1和mTORC2两种复合物的形式存在。其中mTORC1能够响应胰岛素、生长因子和机械刺激等，介导调控翻译起始阶段的蛋白p70S6K和4E-BP1，让携带基因密码的信使RNA附着到细胞内的蛋白工厂——核糖体上，促使新蛋白生成，增加肌肉的质量和体积[4]。这解释了运动增肌的原理。

但是肌肉不能光看量，还要看它的功能。

骨骼肌的自噬能力，也就是细胞自体吞噬、消化、再利用的能力，会随着年龄增长而减退，逐渐赶不上蛋白质错误折叠或者细胞受损的速度，于是就会导致肌肉功能下降。而长期的mTORC1激活，会抑制机体自噬，加速骨骼肌衰老[4]。

热量限制和雷帕霉素都被认为是通过抑制mTORC1的活性、提高机体自噬能力，来改善骨骼肌状态。但是相比明确针对mTORC1的雷帕霉素，热量限制的机制更复杂，研究者们想知道后者对骨骼肌的保护真的是通过抑制mTORC1来实现的吗[2]？

图注：热量限制通过降低正调节因子（包括生长因子、能量和氨基酸）来抑制 mTORC1 活性，从而导致下游通路蛋白翻译减少、自噬增加

热量限制和雷帕霉素

对骨骼肌影响的差别

研究者们选择了15个月或20个月大的小鼠进行实验，将它们分为热量限制组、使用雷帕霉素组以及啥都不做的对照组，并且将这些小鼠一直养到了30个月大，涵盖了整个肌肉减少症发展时期，也就是小鼠20-28个月大的老年时期[2]。

图注：小鼠与人类年龄的对应关系[5]

他们通过握力测试，发现长期热量限制的小鼠，相对握力（也就是考虑体重的握力）得到了提高，骨骼肌的功能改善，但是并没有完全避免骨骼肌的老化，和对照小鼠相比，它们的相对握力同样随着年龄增长而下降，下降程度也没有差异[2]。

但他们在检测小鼠的骨骼肌纤维类型时发现了不同。肌纤维可以分成快肌和慢肌，前者意味着爆发力，后者意味着耐力[6]。而研究者们发现，热量限制会导致骨骼肌纤维组成发生由快到慢的转变，由于慢肌更能抵抗年龄相关的萎缩，所以最终能够改善整体骨骼肌功能[2]。

图注：蓝色是慢肌纤维，黄色、棕色、绿色都是快肌纤维，可以看到热量限制让慢肌纤维增加，快肌纤维减少

接着研究者们转而考察单独使用雷帕霉素的小鼠，发现小鼠年龄大于24个月后，雷帕霉素同时改善了它们的相对和绝对握力，而且同样导致骨骼肌纤维组成由快到慢转变，但是对比热量限制的小鼠，雷帕霉素还增加了特定两种快肌纤维（IIA和IIX）的尺寸[2]。

差别背后的故事——

热量限制另有抗骨骼肌老化途径

那为什么会出现这些区别呢？研究者们对30个月大的三组小鼠——热量限制组、使用雷帕霉素组和对照组小鼠的四处骨骼肌进行了mRNA测序，结果发现进行热量限制的小鼠和使用雷帕霉素的小鼠有明显的基因表达差异（如下图）。

图注：研究者选取了三处快肌和一处慢肌进行mRNA检测

除了都抑制年龄相关的炎症反应外，热量限制突出了绝大多数通常受到调节的、与年龄相关的基因表达变化，而雷帕霉素逆转了这种变化，而对两者都有反映的基因则主要向相反反向调节——也就是说，热量限制让骨骼肌更“老”，而雷帕霉素让骨骼肌更“年轻”[2]！

这可能是因为人体本身就有一些对抗衰老的改变，比如尽管快肌和慢肌都会随年龄增长流失，但不易疲劳的慢肌更容易被保留下来，热量限制或许就是通过促进这种人体自身的抗衰老机制，对抗衰老的负面影响，而雷帕霉素则直接逆转了人体随年龄增长的变化[2]。

既然它们的基因表达区别这么大，那热量限制是不是和针对mTORC1的雷帕霉素不同，并不需要通过抑制mTORC1发挥作用呢？

研究者们选择了mTORC1持续激活的特异性肌肉TSC1基因敲除小鼠进行实验，它们的mTORC1活性不受营养状态影响，会抑制自噬，导致加速衰老，并且逐渐出现肌肉减少症表现，比如肌肉萎缩和虚弱[2]。

图注：肌少症的小鼠倒置网格悬挂时间缩短

结果他们发现，热量限制在基因敲除小鼠和对照小鼠中表现出相似的影响，包括肌肉组成、肌肉耐力和协调性等，并且mTORC1的活性没有被热量限制抑制，这意味着热量限制可以绕开mTORC1保护骨骼肌功能[2]。

他们还发现，基因敲除小鼠中存在标志着自噬能力下降的p62标记蛋白堆积，而热量限制几乎完全消除了这种堆积。它通过抑制高mTORC1活性导致的下游蛋白变化，提高了机体自噬能力，包括阻止结合p62的Trib3蛋白上调，促进p62分解；抑制谷胱甘肽S-转移酶A1的增加、上调能够促进NFR2被泛素化的衔接蛋白keap1，从而使对抗细胞氧化损伤、延长细胞存活的NRF2泛素化，被运输到蛋白酶体中降解[2]。

这意味着热量限制不抑制mTORC1活性，也可以通过其他途径促进机体自噬、保护骨骼肌。

雷帕霉素并非热量限制的子集！

由于热量限制和雷帕霉素都有益于老化的骨骼肌，但效果有差别，研究者们尝试联用二者。

他们对比只进行热量限制的小鼠和同时应用雷帕霉素并进行热量限制的小鼠，观察到合用两者没有改变热量限制导致的全身脂肪量和骨骼肌质量下降[2]。

图注：雷帕霉素（RM）和热量限制（CR）都能对抗小鼠的骨骼肌老化，两者联用效果更佳

但是他们发现，特定的肌肉对特定的干预措施有不同的反应。甚至在比目鱼肌中，两种干预措施的影响产生了交互。热量限制会增加小鼠的相对肌肉量，而单独应用雷帕霉素不会造成影响，两者同时进行却进一步增加了相对肌肉量，获得了更好的抗骨骼肌老化效果[2]！

这也意味着雷帕霉素可能并非只是热量限制的模拟物，而是不同于热量限制的一种抗衰方法。

图注：假设蓝色为雷帕霉素，黄色为热量限制，中间重叠的就是一些抗衰作用

简单定性不可取！

热量限制抗衰法一直备受关注。1989年美国威斯康星大学进行恒河猴热量限制实验，用20年发现热量限制延迟了多种疾病的发病率（2.9倍）和死亡率（3倍），为该方法的可靠性做了背书[8]。但由于背后的机制一直未被研究透彻，有人认为它可能只是提供了一种降低饮食成本的方法，也有人认为，它的长寿作用仅仅是一种对代谢压力被动、偶然的反应[2]。

然而，无论是主动还是被动、偶然还是必然，我们都希望通过对热量限制的研究克服衰老，这也是雷帕霉素出现在抗衰领域的原因。但是这项研究之后，过去用来替代热量限制的雷帕霉素将成为抗衰领域的新起点。

笔者认为，这项研究真正的意义不只是揭示了雷帕霉素和热量限制联用更好，更重要的是再次提醒我们，不要简单地进行定性，认识的发展总是螺旋上升的，派派将和大家一起，不断追踪最前沿的进展，更新陈旧的观点，欢迎大家在评论区参与讨论~以及，派派之前也介绍过mTORC1和增肌的关系，感兴趣的小伙伴也可以回顾一下往期推文内容！

—— TIMEPIE ——

这里是只做最硬核续命学研究的时光派，专注“长寿科技”科普。日以继夜翻阅文献撰稿只为给你带来最新、最全前沿抗衰资讯，欢迎评论区留下你的观点和疑惑；日更动力源自你的关注与分享，抗衰路上与你并肩同行！